Les polyphénols de la pomme et la prévention de l'athérosclérose (étude sur modèle murin et chez l'homme)

Les maladies cardiovasculaires représentent l'une des 1ères causes de mortalité dans le monde et leur prise en charge représente donc un enjeu majeur de santé publique. Les études épidémiologiques montrent que la consommation de fruits et légumes est associée à un moindre risque cardiovasculaire. Ces effets pourraient être expliqués par leur richesse en micronutriments et plus particulièrement en polyphénols. Différentes études épidémiologiques ou cliniques ont permis de mettre en évidence un effet protecteur de la consommation de polyphénols contre les maladies cardiovasculaires. Ces effets protecteurs, généralement attribués à leurs effets antioxydants, apparaissent aujourd'hui plus complexes et liés à la modification de l'expression de divers gènes impliqués dans l'homéostasie vasculaire. Les effets de ces polyphénols sur l'expression des gènes ont été largement étudiés in vitro, le plus souvent avec des doses supra physiologiques et sans tenir compte du métabolisme endogène des polyphénols. Les objectifs de cette thèse étaient : 1) d'évaluer l'impact de la consommation des polyphénols de la pomme sur un modèle murin d'athérosclérose et d'en appréhender les mécanismes moléculaires par une approche transcriptomique ; 2) d'évaluer dans un essai clinique les effets des polyphénols de la pomme sur la fonction endothéliale et certains paramètres cardiovasculaires associés. Chez des souris déficientes pour l'apolipoprotéine E et développant spontanément l'athérosclérose, nous avons pu montrer que la consommation d'un extrait phénolique de pomme inhibait le développement des lésions athéromateuses au niveau de la crosse aortique, sans modification du statut lipidique. Cet effet est par contre accompagné d'une forte diminution de l'uricémie plasmatique qui peut suggérer ici une diminution du stress oxydatif associé à la formation d'acide urique par la xanthine oxydase. Sur le même modèle murin nous avons montré que la catéchine, l'un des principaux polyphénols de la pomme, inhibe également le développement des lésions athéromateuses après 6 semaines de régime. La caractérisation des effets génomiques au niveau de l'aorte par une approche transcriptomique a permis de mettre en évidence divers effets de la catéchine, et des modifications notables ont été observées concernant certains gènes impliqués dans les mécanismes de recrutement des leucocytes, d'adhésion cellulaire, de remodelage du cytosquelette d'actine et du métabolisme énergétique, des processus communément retrouvés comme affectés au cours du développement de l'athérosclérose. Les effets de la consommation de 2 pommes différant par leur richesse en polyphénols sur la réactivité vasculaire ont été comparés chez 30 sujets hypercholestérolémiques qui ont consommé chacune de ces pommes pendant un mois dans une étude croisée randomisée en double aveugle. Aucun effet significatif des pommes riches en polyphénols n'a été observé sur la vasodilatation flux-dépendante, ni sur divers paramètres biochimiques associés à l'inflammation, stress oxydant ou métabolisme lipidique. Ces apparentes contradictions avec les résultats des études sur les souris sont discutées. Hormis la différence d'organisme, une des explications possibles pourraient être la nature des polyphénols consommés, leur niveau d'apport et les interactions avec la matrice dans les pommes consommées par les patients hypercholestérolémiques.Cardiovascular diseases (CVD) are one of the leading causes of death in the world and their prevention represents an important public health care issue. Epidemiological studies revealed that fruits and vegetables consumption is inversely correlated with cardiovascular diseases development. These effects may be explained by their content in micronutrients and especially polyphenols. Several clinical and epidemiological studies revealed protective effects of polyphenols consumption against cardiovascular diseases. These protective effects, often attributed to their antioxidant capacity, appear now to be more complexe and seem to be mediated by their abilty to modulate the expression of genes involved in the regulation of vascular homeostasis. Effects of polyphenols on gene expression were widely studied in viro using pharmacological doses and often pure polyphenols. Thus the aims of this thesis were : 1) to evaluate the impact of apple consumption on atherosclerosis lesion development using an atherosclerosis murin model and to investigate molecular mechanisms involved using a transcriptomic approche ; 2) to evaluate in a clinical trial the effect of apples consumption, rich or poor in polyphenols, on endothelial function and others cardiovascular diseases risks. Using apolipoprotein E-deficient mice model, which develop spontaneously atherosclerosis, we showed that the consumption of polyphenolic fraction of apple inhibited atherosclerosis development in the aortic roots without modifications of lipids status. This effect is associated with a strong decrease of uric acid levels suggesting a decrease of oxidative stress linked to uric acid formation mediated by xanthine oxidase. Using the same murin model we also showed that catechin consumption, one of the main apple polyphenol, inhibited the atherosclerosis development after 6 weeks of supplementation. Gene expression profile using a transcriptomic approach allowed us to identify genes which expression was regulated by catechin supplementation. These genes were involved in key functions of atherosclerosis development such as leucocytes recruitment and adhesion, cytoskesleton remodelling and energy metabolism. Together with animal studies, we also evaluated the effect of consumption of apples on endothelial function. Vascular reactivity was studied in a double-blinded randomized cross-over study which involved 30 hypercholesterolemic volunteers. They consumed two apples varieties differing by their polyphenol content for 2 successive periods of 4 weeks and vascular reactivity as well as other cardivascular diseases risks factors were measured at the beginning and at the end of each experimental period. No modifications were observed either on flow-mediated dilation or other associated biochemical parameters such as inflammatory status, oxidative stress and lipid metabolism. These results are not consistent with our animals' studies and they will be discussed. This absence of effects on endothelial function may be explained by the nature of polyphenols consumed, their intake and possible interactions with apple matrix consumed by hypercholesterolemic patients.CLERMONT FD-BCIU-Santé (631132104) / SudocSudocFranceF