Canaux potassiques du muscle lisse vasculaire cérébral au cours du processus d'ischémie-reperfusion (cibles potentielles dans la plasticité cérébrale ?)

Les accidents vasculaires cérébraux constituent la troisième cause de mortalité et la première cause de handicap chez l'adulte dans les pays industrialisés. Ils induisent d'importantes altérations fonctionnelles au sein du tissu neuro-glio-vasculaire avec des conséquences dramatiques en terme de handicap cognitif et moteur affectant le quotidien des patients. L'objectif de ce travail est d'étudier les modifications des conductances potassiques vasculaires, Kir et Kv, dans un modèle d'ischémie-reperfusion focale par occlusion intraluminale de l'artère cérébrale moyenne chez le rat. Une étude de la plasticité ionique au cours de la période post-ischémique (7 jours) est réalisée par des techniques électrophysiologiques (patch-clamp) et une évaluation du déficit sensorimoteur représentatif du handicap fonctionnel observé chez des patients suite à un accident vasculaire cérébral est effectuée. Face à ces lésions, l'évaluation en phase aiguë de deux traitements pharmacologiques a été réalisée, par l'administration de la Stobadine, molécule aux propriétés antioxydantes, et de Fénofibrate, agoniste des récepteurs PPAR alpha. Au niveau vasculaire, nous avons confirmé à 24 heures de reperfusion l'altération du courant Kir2.x, de la relaxation K + dépendante qui lui est associée ainsi que de la relaxation endothélium-dépendante. Il est mis en évidence pour la première fois la réduction d'une autre conductance potassique, voltage-dépendante, impliquant les canaux Kv. Au cours de la période post-ischémique étudiée jusqu'à 7 jours, une récupération totale, spontanée et progressive de la conductance Kir2.x et de la relaxation potassium-dépendante est obtenue. En revanche aucune récupération de la relaxation endothélium-dépendante n'est observée à 7 jours de reperfusion. En ce qui concerne le déficit sensorimoteur observé dès 24 heures et évalué par le test du ruban adhésif et de la traction préhensile, un retour significatif et progressif des capacités sensorimotrices se met en place mais reste partiel. L'administration de Stobadine (1h et 6h après l'ischémie) permet de prévenir l'altération de la relaxation endothélium-dépendante et de la densité de courant Kir2.x dès 24h de reperfusion sans modifier la cinétique de la récupération spontanée de la relaxation potassium-dépendante. En revanche ce traitement induit une diminution significative des lésions cérébrales et une accélération de la récupération des fonctions motrices et sensorimotrices au cours des 7 premiers jours de reperfusion. De même, à 3 jours de reperfusion, une réduction significative des lésions cérébrales et une accélération de la récupération du déficit moteur sont observées suite à l'administration du Fénofibrate (traitement biquotidien sur 3 jours) en parallèle d'une récupération totale des deux mécanismes de vasorelaxation étudiés. Les répercussions de l'ischémie-reperfusion sur le courant potassique Kv ont été évaluées à 24h de reperfusion avec une étude spécifique de la modulation par la voie de signalisation GMPc/PKG. Cette régulation du courant Kv est inexistante sur le muscle lisse sain et n'intervient qu'en situation pathologique. La réduction du courant Kv observée après ischémie-reperfusion est potentialisée lorsque cette voie est activée. L'utilisation de modulateurs (donneur de NO, activateur de la protéine kinase G, inhibiteur de phosphodiestérase) a confirmé l'implication négative de la voie GMPc-dépendante sur la densité de ce courant potassique. Nos travaux montrent d'une part, une réduction du courant Kv concomitante à celle du courant Kir2.x à 24h de reperfusion qui peut participer aux mécanismes pathologiques en induisant une perte de contrôle du débit sanguin cérébral en réponse aux besoins neuronaux et participer à l'extension des lésions cérébrales. D'autre part, une plasticité ionique se met en place en période postischémique qu'il est possible d'accélérer par des traitements pharmacologiques avec en parallèle un effet neuroprotecteur et une amélioration du déficit fonctionnel. En conclusion, l'utilisation de traitements visant à protéger et à accélérer la plasticité ionique au sein du compartiment vasculaire suite à l'ischémie reperfusion pourrait constituer une voie prometteuse dans le cadre de la recherche de traitements neuroprotecteurs de l'ischémie cérébraleLILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF