Contrôle génétique de la résistance au paludisme chez l'homme (des études familiales d'association génétique à l'analyse de l'expression des gènes dans des modèles expérimentaux du paludisme humain)

Le paludisme est une maladie multifactorielle complexe. Il existe de plus en plus d arguments en faveur d un contrôle génétique de l infection, mais de nombreux gènes impliqués restent à découvrir. Ce travail regroupe des résultats provenant d analyses familiales d association génétique et d analyses génomiques issus de modèles expérimentaux du neuropaludisme afin de mieux comprendre le contrôle génétique et la pathogénèse du paludisme. Des polymorphismes de 3 gènes (IL12B, NCR3, LTA) situés dans les régions chromosomiques 5q31.33 et 6p21.23 liées au paludisme ont été analysés au sein de populations d étude vivant au Burkina faso en zone d endémie palustre. Cette approche a permis de détecter les associations de polymorphismes situés dans le promoteur des gènes codant pour Nkp30 et la lymphotoxine a avec respectivement les accès palustres et la parasitémie : le niveau d expression de ces gènes pourrait être impliqué dans le contrôle et le devenir de l infection. Une étude exhaustive de l expression des gènes a d ailleurs permis de détecter une signature transcriptionnelle du tissu cérébral à l infection par P. berghei ANKA discriminant les souris sensibles et résistantes au neuropaludisme. Le rôle de l endothélium cérébral qui est au coeur de cette pathologie a été étudié à travers un modèle in vitro de neuropaludisme. L analyse du transcriptome de cellules endothéliales cérébrales humaines a ainsi permis de mettre en évidence le rôle potentiellement actif des cellules endothéliales dans la pathogénèse en précisant l influence du TNFa, des plaquettes et des érythrocytes parasités par P. falciparum dans ce modèle. Les données concernant ces 2 modèles expérimentaux permettent de proposer de nouveaux gènes et voies physiologiques impliqués dans le neuropaludisme humain. Ce travail montre l intérêt d utiliser des approches génétiques et génomiques dans la découverte de nouveaux gènes impliqués dans la pathogénèse et le contrôle génétique du paludisme chez l homme.Malaria is a complex multifactorial disease. There is a growing body of evidence in favor of a genetic control of the infection, but many genes involved remain to be discovered. This work includes the results of family-based association analyses and genomic analyses from experimental models of cerebral malaria in order to better understand the genetic control and pathogenesis of malaria. Polymorphisms of 3 genes (IL12B, NCR3 and LTA) located in the genetic regions 5q31.33 and 6p21.23 previously linked to malaria were analyzed in study populations living in Burkina faso in malaria endemic area. This approach provided evidence for the association of polymorphisms in the promoter of genes coding for Nkp30 and lymphotoxin a with mild malaria attack and parasitemia respectively. The expression level of these 2 genes could be involved to explain the observed associations and also could be involved in the control of the disease. Besides, the use of microarray analyses allowed us to detect an early transcriptional response of brain tissue of mice infected by P. berghei ANKA, discriminating susceptible and resistant mice in this experimental model of cerebral malaria. Brain endothelium plays a central role in this pathology. Thus, the study of human brain endothelial cells transcriptome in an in vitro model of cerebral malaria has highlighted the potential active role of the cerebral endothelium in the pathogenesis. Statistical and functional analyses clarified the influence of TNFa, platelets and parasitized red blood cells by P. falciparum used in this model. Synthesis of the results coming from these 2 experimental models allowed us to propose new genes and physiological pathways potentially involved in human cerebral malaria. This work highlights the benefits of using familial genetic approaches and genomic analyses in order to discover new genes and polymorphisms involved in the genetic control of human malaria.AIX-MARSEILLE2-BU Sci.Luminy (130552106) / SudocSudocFranceF