Conception de modulateurs des interactions protéine-protéine (Application à la famille des petites protéines G de la famille Arf et leurs facteurs d'échange)

Les petites molécules qui induisent des complexes protéine-protéine non fonctionnels sont une alternative peu explorée par rapport aux inhiniteurs compétitifs pour l'inhibition de la fonction des protéines. Dans cette thèse, nous avons ciblé l'activation de la petite protéine G Arf1, par le domaine catalytique Sec7 de son facteur d'échange ARNO. Nous avons utilisé la structure cristallographique d'un complexe transitoire Arf1-GDP/ARNO, pour cribler par amarrage moléculaire quelques milliers de molécules. A l'issue des tests d'activité, nous avons identifié une molécule, appelée LM11, qui inhibe l'activation de Arf1 par ARNO. A l'aide de techniques de biophysiques et de biochimie, nous avons montré que LM11 agit selon un mécanisme non compétitif dans lequel l'inhibiteur vise la protéine Arf1-GDP et le complexe Arf1-GDP/ARNO en produisant un complexe non fonctionnel. D'autre part, nous avons montré que LM11 est actif au niveau cellulaire.MONTPELLIER-BU Pharmacie (341722105) / SudocSudocFranceF