Recherche de nouveaux facteurs pronostiques et thérapeutiques dans le carcinome à cellules rénales humain

RESUME : Le cancer du rein, correspondant dans 90% des cas à un carcinome à cellules rénales (CCR), est d incidence croissante et de mauvais pronostic. Malgré l amélioration récente de la prise en charge thérapeutique des CCR métastatiques (anti-angiogéniques), il convient de préciser les critères pronostiques et de développer de nouvelles thérapies combinées et plus spécifiques. Nous avons étudié le mécanisme d action de la protéine apparentée à l hormone parathyroïdienne (PTHrP) exprimée dans 90% des CCR et son interaction avec d autres voies de signalisation. Nos études in vitro et in vivo ont mis en évidence que la PTHrP a des propriétés anti-apoptotique via la stimulation de la voie PI3K/Akt, avec une activation spécifique du facteur de transcription Nuclear Factor kappaB (NF B). La voie NF B est impliquée dans la résistance intrinsèque du CCR à l apoptose, indépendamment du statut du gène suppresseur de tumeur von Hippel-Lindau (VHL), souvent inactivé dans des CCR. Sur une puce à tissus de 249 CCR humains (suivi de 12-22 ans), l expression immunohistochimique de pAkt et pNF B (phosphorylés) est corrélée au type histologique (cellules claires). L augmentation de l expression de pAkt est corrélée au grade de Fuhrman et à une diminution de la survie globale et sans récidive. Par contre, l expression nucléaire de pNF B est plus importante si la tumeur est de petite taille et de stade localisé avec une meilleure survie sans récidive. Cependant, ces 2 facteurs ne sont pas indépendants. Les voies PTHrP/PI3K/Akt et NF B sont impliquées dans la croissance et la survie du CCR humain, ouvrant de nouvelles perspectives pronostiques mais également thérapeutiques dans cette pathologie.SUMMARY: Incidence of renal cell carcinoma (RCC) is increasing with a pejorative prognosis. It accounts for more than 90% of adult renal neoplasms. Despite the recent major improvements in the treatment of metastatic RCC (anti-angiogenic drugs), ones needs to precise prognostic factors and to develop more specific and combined targeted therapies. The aim of our project was to determine the implication of parathyroid hormone-related protein (PTHrP), expressed in 90% of RCC and its interaction with the other known signaling pathways involved in carcinogenesis. We identified the role of PTHrP in controlling tumor cell survival in vitro and in vivo. PTHrP acts through the PI3K/Akt pathway leading to the specific activation of Nuclear Factor kappaB (NF B). The NF B pathway is involved in the intrinsic resistance of RCC to apoptosis, with no influence of von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor gene expression., often inactivated in RCC. We built up a tissue-microarray containing 249 human RCC with 12 to 22 years of clinical follow-up. Clear cell RCC showed increased pAkt and pNF B (phosphorylated) immunoreactivity. Increased expression of pAkt was significantly associated with Fuhrman grade and reduced survival. Increased expression of pNF B was correlated with small and localized tumor with best recurrence free survival. These two prognostic factors were not found to be independent for patient survival. This report provides the strong implication of PTHrP/PI3K/Akt and NF B pathways in renal growth and survival of RCC, as promising prognostic and therapeutic.STRASBOURG-Medecine (674822101) / SudocSudocFranceF