Aspects cliniques et génétiques des dégénérescences lobaires frontotemporales

Les dégénérescences lobaires frontotemporales (DLFT) sont des maladies neurodégénératives rares de l adulte se manifestant par des troubles comportementaux et du langage. Elles sont associées à une sclérose latérale amyotrophique dans 15% des cas (DFT-SLA). Comme la plupart des pathologies neurodégénératives, les DLFT sont dues à l agrégation de protéines insolubles dans les neurones. On distingue ainsi les tauopathies, caractérisées par l agrégation de protéine tau dans le cerveau, et les DLFT avec inclusions ubiquitine-positives. Trente à 50 % des DLFT sont autosomiques dominantes, cependant les gènes actuellement identifiés n expliquent que 20 à 30 % des formes monogéniques de DLFT, et aucun gène n est connu dans les DFT-SLA. Récemment, trois découvertes majeures ont permis des progrès importants dans ce domaine : l identification de mutations du gène PGRN dans des formes autosomiques dominantes de DLFT ; la découverte de la protéine TDP-43 qui s agrége dans les inclusions ubiquitine-positives des DLFT ; et l identification d un nouveau locus dans la région 9p21 dans une forme autosomique dominante de DFT-SLA. Les caractéristiques cliniques et évolutives de ces pathologies et leurs bases génétiques ne sont cependant pas encore complètement connues. Nous avons étudié les caractéristiques phénotypiques et le profil de perfusion cérébrale dans les DLFT et les DFT-SLA, ainsi que les formes génétiques de la maladie. Ainsi, l étude du gène PGRN a permis d évaluer sa contribution dans les DLFT, d élargir le spectre mutationnel et de décrire les phénotypes associés. L étude du gène TARDBP, qui code pour la protéine TDP-43, a montré qu il peut contribuer directement à la pathogénie des DFT-SLA. Nous avons également étudié la région 9p21 dans des familles avec DFT-SLA, et avons analysé les principaux gènes candidats et recherché des variations du nombre de copies (CNV) dans cette région. La recherche de CNVs a également été menée dans une population plus large de patients atteints de DFT-SLA ou de formes pures de DLFT familiale dans le but d identifier le gène responsable. L identification de ce gène, qui semble impliqué de façon importante dans les DFT-SLA, représente un objectif majeur car, outre les possibilités de diagnostic qu elle apportera aux familles, la découverte de ce gène permettra de mieux comprendre les liens physiopathologiques unissant les DLFT et les SLAFrontotemporal lobar degenerations (FTLD) are rare neurodegenerative dementias characterized by behavioural and language disorders beginning in the sixth decade. In rare cases, FTLD is associated with motor symptoms of amyotrophic lateral sclerosis (ALS), in the same patient or within a family (FTD-ALS). The major pathological hallmarks of FTLD and FTD-ALS are neuronal cytoplasmic ubiquitin-positive inclusions (UBI+). Autosomal dominant transmission is observed in 20-50% of the patients with FTLD and FTD-ALS. However, the genes identified so far probably represent less than 20-30% of all FTLD families. No genes have been identified in FTD-ALS. Recently, three major advances were performed in this domain with the identification of PGRN mutations in FTLD, the discovery of TDP-4 as the major protein aggregated in UBI+ inclusions in FTLD and in FTD-ALS, and the identification of a novel locus on the 9p21-13 region in FTD-ALS families. We have studied the PGRN gene in pure FTLD and FTD-ALS and we have evaluated the frequency of mutations, enlarged the mutational spectrum and described the associated phenotypes. We have shown that TARDBP may be causally linked to the spectrum of FTLD disorders. We have studied the 9p region in FTD-ALS families and the main genes located in the interval by direct sequencing and by search of copy number variants (CNV) in 6 possibly 9p-linked families. The CNVs were also searched in a larger population of patients with FTLD and FTD-ALS. The identification of new genes implicated these disorders represent a major objective of research that will provide important insight into the pathophysiology of both FTLD and ALS disordersPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF