Mécanismes cellulaires et moléculaires des perturbations du renouvellement de l'épithelium intestinal et de l'oncogenèse au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

L'homéostasie de la barrière intestinale peut-être rompue au cours de 2 processus physiopathologiques : 1) la prolifération incontrôlée des cellules épithéliales au cours d'un processus de régénération cicatricielle pouvant initier un processus d'oncogenèse, et 2) une perte cellulaire accélérée suite à une réponse inflammatoire de la muqueuse. Ce travail de thèse est divisé en 2 parties. L'une, clinico-pathologique et biologique, est fondée sur l'exploitation d'une population de patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l intestin (MICI) et ayant développé des lésions coliques selon la séquence inflammation / régénération / dysplasie / cancer. Cette approche a permis de valider des marqueurs phénotypiques et génotypiques susceptibles d'être associés à chacune des étapes du processus d oncogenèse. L'autre, fondamentale, est fondée sur l'exploitation d'un nouveau modèle de culture d'explants de muqueuse colique humaine normale et a permis de recréer ex vivo l initiation d une réponse inflammatoire de type Th1. Ces 2 approches ont apporté des éléments nouveaux : - Le remodelage épithélial au cours des MICI est associé à la voie des tumeurs festonnées, voie de carcinogenèse récemment décrite dans les cancers du colon sporadiques, définie par une signature morphologique et oncogénétique originale (mutation de BRAF et statut MSI de la tumeur) (article 1). - La régénération épithéliale au cours des MICI coïncide avec l'expression du récepteur de la neurotensine, NTS1. Cette expression est régulée soit par son propre ligand, la neurotensine, soit par la b caténine (article 2).- L intégrité de la barrière épithéliale intestinale chez l'homme est dépendante de 2 cytokines dites cytokines du mutualisme , l IL10 et le TGFb, produites par les cellules résidentes de la muqueuse. En l'absence d IL10, le LPS endogène déclenche une réponse immunitaire de type Th1 à l origine de la rupture de la barrière épithéliale (article 3). En conclusion, les approches que nous avons développées, à l origine de résultats originaux, serviront à mieux définir les rapports entre l inflammation intestinale et l oncogenèse colorectaleThe intestinal mucosa homeostasis can be disturbed during two related physiopathological process: 1) an uncontrolled proliferation of epithelial cells during inflammatory repair leading to oncogenesis, and 2) an accelerated cellular loss during intestinal inflammatory response. This work is divided into 2 parts. The first approach is based a cohort of patients suffering from inflammatory bowel disease (IBD) with lesions evolving towards cancer through the inflammation / regeneration / dysplasia / cancer sequence. This approach led us to validate several phenotypic and genotypic markers likely to be associated with the stepwise process of oncogenesis. The other approach is based on the exploitation of a new explant culture model of human normal colonic mucosa that led us to recreate ex vivo the initiation of a Th1 inflammatory response. New findings resulting from these 2 approaches are as follows: - Epithelial remodelling during IBD is associated with the serrated pathway of oncogenesis, first described in sporadic colon cancer. This pathway is defined by a morphological and oncogenetic signature (BRAF mutation and MSI status of the tumor) (article 1). - Epithelial regeneration during IBD is associated with the expression of the neurotensin receptor, NTS1. NTS1 expression is regulated by its ligand, neurotensin or by b catenin (article 2). - Finally, the human intestinal epithelial barrier integrity depends on 2 immunoregulatory cytokines, IL10 and TGFb, produced by mucosal resident cells. After IL10 depletion, endogenous LPS triggers a Th1 immune response leading to epithelial barrier disruption (article 3). In conclusion, the approaches developed led to new findings which will help define the mechanistic link between intestinal inflammation and oncogenesis.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF