Place de l'activation microgliale associée à la dégénérescence des neurones dopaminergiques provoquée par la 6-OHDA chez le rat (implication dans la compréhension de la pathogénie de la maladie de Parkinson)

Ce travail a conduit au développement d'un nouveau modèle de maladie de Parkinson (MP) chez le rat. Suite à l'injection bilatérale de 6-OHDA, un toxique des neurones dopaminergiques (DAic), les animaux présentaient des troubles moteurs spécifiques, quantifiables et corrélés à la perte en neurones DAic dans la substance noire (SN), et réversibles sous traitement par L-DOPA. Le traitement par L-DOPA entraînait le développement de dyskinésies chez les animaux les plus dénervés. Les phénomènes inflammatoires associés à la dégénérescence DAic provoquée par la 6-OHDA ont été ensuite étudiés. La cinétique de l'activation microgliale a été analysée sur 35 jours suivant l'injection du toxique. Elle révélait la stricte concomitance de l'activation microgliale et de la dégénérescence des neurones DAic au niveau de la même zone de la SN. Chez les rats sham, l'activation microgliale due au traumatisme de l injection du véhicule n'entraînait pas de perte des neurones DAic. Le traitement des animaux par la minocycline, considérée comme un inhibiteur de l'activation microgliale, a plutôt conduit à une accentuation de la perte en neurones DAic accompagnée en parallèle d'une plus forte activation microgliale, suggérant un rôle protoxique de ce traitement avec la 6-OHDA. Une analyse moléculaire par RT-PCR quantitative dans ce même modèle rat a montré une augmentation des ARN messagers de GDNF, TNFalpha et iNOS possiblement produits par la microglie une fois la dégénérescence neuronale initiée. L'ensemble des résultats obtenus dans ce modèle de MP suggère que l'activation microgliale n est pas un phénomène primaire à la dégénérescence des neurones DAic provoquée par la 6-OHDA dans la SN.The objective of this work was to develop a new rat model of Parkinson's disease (PD). A bilateral injection of 6-OHDA induced specific and quantifiable motor behavioral trouble. These were correlated with dopamine (DA) containing neurons loss in the substantia nigra (SN). L-DOPA treatment reversed behavioral deficiency and induced dyskinesia on most denerved rats. Then, we studied inflammatory phenomenon associated with DA neurons degeneration induced by 6-OHDA. Microglia activation kinetic was analyzed for 35 days after injection. It was strictly concomitant with the DA neuronal loss within the SN. On rat sham, microglial activation caused by the vehicle injection trauma did not induce neurodegenerescence. Minocycline treatment, considered as a microglial activation inhibitor, caused an increased of neuronal death associated with a proportional increase of microglial activation within the SN. This data suggested a 6-OHDA protoxic effect of this treatment. In the bilateral rat model of PD, a quantitative RT-PCR analyses showed an increase of GDNF, TNFa and iNOS mRNA possibly produced by microglia after the initiation of the DA neuron degeneration. Taken together, all this data suggest that microglial activation is not a primary phenomenon, but induced by the neuronal death in our model.NANTES-BU Médecine pharmacie (441092101) / SudocSudocFranceF