Développement de prodrogues glycérolipidiques en vue de l'amélioration de la biodisponibilité orale de la didanosine

La didanosine est un analogue nucléosidique largement utilisé dans le traitement de l infection par le VIH. Elle a une faible biodisponibilité per os en raison de son faible passage de la membrane intestinale et un fort effet de premier passage hépatique. Deux prodrogues glycérolipidiques de la didanosine ont été conçues afin d améliorer la diffusion à travers la membrane des entérocytes, et d éviter l effet de premier passage hépatique de la didanosine en favorisant son passage lymphatique. Au final, la biodisponibilité orale doit être fortement améliorée. Après la synthèse des deux prodrogues, leur caractérisation physico-chimique a révélé une organisation similaire à celle des triglycérides, un caractère amphiphile et une faible solubilité dans l eau et les huiles. Ces prodrogues ont pu être incorporées au sein de liposomes. Le biomimétisme des prodrogues a été établi après incubation dans de la pancréatine de porc et analyse des métabolites par spectrométrie de masse couplée à l HPLCDidanosine is a nucleoside analogue largely used for the HIV treatment. Because of its poor membrane absorption and high hepatic first pass metabolism, it suffers from a poor bioavailability. Two didanosine glycerolipidic prodrugs were synthesized to increase diffusion through enterocytes and avoid hepatic first pass metabolism, in order to enhance didanosine bioavailability. After the synthesis of these 2 prodrugs, their physico-chemical characterization revealed a typical triglycerides organization, an amphiphilic character and a low solubility in water, or oil. They could be efficiently incorporated in liposomes. Their biomimetism was established after incubation with porc pancreatin and metabolism evaluation with HPLC tandem mass spectrometry.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF