Caractérisation du système 26Rfa/GPR103 et recherche du mécanisme d action du 26Rfa dans le contrôle hypotalamique du comportement alimentaire

Le 26RFa est un nouveau membre de la famille des peptides RFamides qui a été initialement isolé dans le cerveau de la grenouille et ensuite caractérisé chez les mammifères. Parallèlement, le 26RFa a été identifié comme le ligand endogène d un récepteur jusqu alors orphelin, le GPR103. Chez les rongeurs, les ARNm du 26RFa sont essentiellement exprimés dans le noyau hypothalamique ventromédian (VMH) et l aire hypothalamique latérale (LH), deux structures bien connues pour être impliquées dans le contrôle du comportement alimentaire, et il a été montré que l injection intracérébroventriculaire (icv) du neuropeptide provoque une augmentation dose-dépendante de la consommation de nourriture. Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés, dans un premier temps, au système à 26RFa chez l homme. Ainsi, nous avons montré que le 26RFa est effectivement produit dans le cerveau humain, mais aussi sa forme allongée, le 43RFa. De plus, nos résultats indiquent que le 26RFa est contenu dans des populations neuronales localisées dans le VMH et le noyau paraventriculaire (PVN), suggérant que le neuropeptide pourrait être également impliqué dans le contrôle hypothalamique du comportement alimentaire chez l homme. Dans un second temps, nous avons établi une cartographie détaillée des neurones exprimant le récepteur du 26RFa dans le cerveau du rat afin d identifier les régions cibles du neuropeptide au niveau central et notamment d orienter nos recherches sur le mécanisme d action du 26RFa dans le contrôle du comportement alimentaire. Nos observations indiquent que le GPR103 est fortement exprimé dans de nombreux noyaux du cerveau impliqués dans le contrôle du comportement alimentaire tels que le VMH, le noyau hypothalamique dorsomédian, le PVN, la LH et le noyau arqué (Arc) dans l hypothalamus mais aussi le cortex piriforme ou encore le noyau du tractus solitaire dans le tronc cérébral, renforçant donc l idée que le système à 26RFa joue un rôle important dans le contrôle central du comportement alimentaire chez les mammifères. Nous avons ensuite recherché par quel mécanisme d action le 26RFa contrôlait la prise alimentaire. La forte densité d ARNm du GPR103 dans le Arc suggérait que le 26RFa pouvait exercer son activité orexigène en régulant l activité des neurones à NPY et à POMC de ce noyau. Nous montrons que le 26RFa régule de façon opposée les deux systèmes neuropeptidergiques puisqu il stimule l activité des neurones à NPY et inhibe celle des neurones à POMC. Notre étude a aussi mis en évidence l absence de GPR103 sur les neurones à POMC et la présence du récepteur sur les neurones à NPY, et a révélé que l effet du 26RFa sur l activité des neurones à POMC ainsi que sur la prise alimentaire est totalement bloqué par des antagonistes des récepteurs Y1-R et Y5-R du NPY. L ensemble de ces derniers résultats démontre que le 26RFa exerce son activité orexigène en stimulant la libération du NPY dans le Arc qui va ensuite inhiber l activité des neurones à POMC via l activation des récepteurs Y1-R et Y5-R. En conclusion, l ensemble de mes travaux de thèse apportent de nouveaux éléments d informations sur la présence et le rôle du système 26RFa/GPR103 chez les mammifères et, plus particulièrement, sur son mécanisme d action dans le contrôle hypothalamique du comportement alimentaire.26Rfa is an Rfamide peptide initially isolated from a frog brain extract and it has been subqequently characterized in mammals. This neuropeptide has been identified as the endogenous ligand of an orphan receptor, GPR103.In rodents, 26Rfa is essentially expressed in hypothalamicx nuclei which are involved in control of feeding behavior and it has been shown that the neuropeptide stimulated the food consumption. Our data reveal that 26Rfa is produced in human brain and notably in hypothalamus supporting therefore the view that the neuropeptide may also be involved in central regulation of food intake in human. We have next investigated GPR103 distribution in rat brain in order to identify target nuclei of 26Rfa with regard to the control of food intake. Our results indicate that 26Rfa increase food consumption by regulating the activity of hypothalamic neurons.ROUEN-BU Sciences (764512102) / SudocROUEN-BU Sciences Madrillet (765752101) / SudocSudocFranceF