Interaction of Organophosphorus Poisoning Antidotes with Muscarinic and Nitotinic Receptors

1 Summary in English Currently, organophosphorus (OP) poisoning is a threat particularly in war conflicts in connection with terrorism or a poisoning caused by OP pesticides in agriculture. The poisoning is caused by inhibition of the enzyme acetylcholinesterase (AChE), which, under physiological conditions, cleaves acetylcholine (ACh) and regulates the transmission of nerve signals. The inhibition of AChE leads to excessive stimulation of cholinergic receptors and clinically it manifests as so-called cholinergic syndrome. According to the structures affected, symptoms are divided into nicotinic, muscarinic and central. Organophosphates are lethal compounds, when death is caused by suffocation. Current treatment is mainly based on the application of anticholinergics (atropine) and /or on the application of AChE oxime reactivators (HI-6, obidoxime, pralidoxime etc.) Atropine inhibits excessive neural transmission by blocking muscarinic receptors. However, it is only symptomatic cure not causal. Whereas oximes, which represent a causal therapy, are able to unbind an OP compound from the AChE and restore its splitting function. Using reactivators has two major drawbacks; there is no universal reactivator against all types of OP compounds (soman, sarin, paraoxon etc.) and reactivation is possible only within a...1 Shrnutí v českém jazyce Otrava organofosforovými (OF) sloučeninami je v současné době hrozbou zejména ve válečných konfliktech, ve spojení s terorismem či jako otravy způsobené v zemědělství OF pesticidy. Otrava je způsobena inhibicí enzymu acetylcholinesterázy (AChE), který za fyziologických podmínek štěpí acetylcholin (ACh) a reguluje tak přenos nervového signálu. V případě inhibice AChE dochází k nadměrné stimulaci cholinergních receptorů a klinicky se manifestuje jako tzv. cholinergní syndrom. Dle zasažených struktur se příznaky dělí na nikotinové, muskarinové či centrální. Jedná se o, dle dávky a doby expozice, letální látky, kdy smrt nastává udušením. Současné léčba sestává z aplikace anticholinergik (atropin), které blokují nadměrný nervový přenos inhibicí zejména muskarinových receptorů a/nebo z aplikace reaktivátorů AChE (HI-6, obidoxim, pralidoxim etc.), které jsou schopny vyvázat OF látku z vazby na AChE a tím obnovit její štěpící funci. Tato léčba je však limitována tím, že neexistuje univerzální reaktivátor, který je schopný vyvázat libovolnou nervově paralytickou látku (soman, sarin, paraoxon etc.), a tím, že reaktivace AChE je možná pouze do určité doby po expozici ("aging"). Na základě těchto limitujících faktorů jsou vyvíjeny další universálnější reaktivátory či jsou vyhledávány jiné...Department of Pharmacology and ToxicologyKatedra farmakologie a toxikologieFaculty of Pharmacy in Hradec KrálovéFarmaceutická fakulta v Hradci Králov