Etude du contrôle de la traduction des isoformes du VEFG-A

Le VEGF A est un facteur angiogénique majeur intervenant dans l'angiogenèse physiologique et pathologique. Son expression est régulée à toutes les étapes de l'expression génique.. Le pré-ARNm est soumis à un épissage alternatif qui permet la synthèse de trois isoformes majeures de 121, 165 et 189 acides aminés. L'ARNm du VEGF A possède deux sites d'entrée interne des ribosomes (IRES) et deux codons alternatifs d'initiation de la traduction. L'initiation de la traduction au codon AUG, sous le contrôle de l'IRES A, entraîne la synthèse de VEGF A sécrété. Le codon CUG, sous le contrôle de l'IRES B, est responsable de la synthèse du L-VEGF. Cette isoforme est maturée par clivage pour générer une molécule de VEGF A sécrétée et un fragment amino-terminal intracellulaire (le N-VEGF). Nous avons voulu identifier par quel mécanisme la séquence exonique du VEGF, issue de l'épissage alternatif, contrôle l'initiation de la traduction. Nous avons mis en évidence une séquence en amont de l'AUG impliquée dans cette régulation. Cette séquence contenant une uORF, nous avons examiné l'effet de sa traduction sur l'expression du VEGF et le mécanisme de traduction de cette uORF. Nos résultats montrent que cette uORF est fonctionnelle et qu'elle est impliquée dans la régulation de l'expression des isoformes du VEGF. Cette uORF est traduite par un mécanisme indépendant de la coiffe et inhibe la synthèse de l'isoforme 121 dans des conditions environnementales non-hypoxiques. L'ensemble de cette étude permet de mieux comprendre les mécanismes de synthèse des différentes isoformes du VEGF dans des processus pathologiques.TOULOUSE3-BU Sciences (315552104) / SudocSudocFranceF