Nouveaux mécanismes d'obtention de cellules dendritiques tolérogènes à partir de processus physiopathologiques (implication en pathologie humaine et dans le domaine de la thérapie cellulaire)

Les DC (cellules dendritiques) ne représentent qu environ 0.5% des cellules circulantes dans le sang humain, mais sont les meilleures cellules présentatrices d antigène (CPA) de l organisme. (Article 1, revue sur les DC tolérogènes, Bio-Medical Materials and Engineering, 2006) Du fait de cette faible proportion, la production de DC in vitro en grande quantité peut s avérer nécessaire pour des programmes d immunothérapie visant à stimuler un système immunitaire déficient. Au laboratoire, nous avons établi une nouvelle méthode pour produire très efficacement des DC à partir de cellules souches hématopoïétiques CD34+ sans nécessité de purification des cellules CD34+. Nous avons pu démontrer que les DC obtenues partagent des caractéristiques phénotypiques, morphologiques et également fonctionnelles avec les DC obtenues par des méthodes traditionnelles. De plus, le rendement d obtention des DC était bien meilleur que celui des méthodes traditionnelles. (Article 2, J Leuko. Biol., 2007) Une autre caractéristique des DC est leur capacité à induire non pas une réponse immunitaire forte, mais au contraire une tolérance. Il a été montré que les CSM peuvent inhiber la différenciation des DC et jouer un rôle important dans la modulation de la réponse immunitaire. Nous avons donc cherché à préciser les fonctions des DC différenciées en présence de CSM et les mécanismes concernés par cette inhibition. Nous avons démontré que les CSM inhibent la différenciation des CSH CD34+ en DC immunocompétentes. Les DC obtenues ainsi sont tolérogènes, et, à leur tour induisent la génération de lymphocytes T régulateurs. L activation du signal via la voie Notch est un mécanisme important dans l inhibition exercée par les CSM. (Article 3, J Immunol, 2008) Parallèlement à ce travail, nous avons étudié l impact de la réponse allogénique sur la différenciation des DC à partir des monocytes. Nous avons montré que le surnageant allogénique provenant de cultures mixtes lymphocytaires peut induire la génération de DC tolérogènes exprimant fortement d ILT3, et ainsi inhiber la réponse immunitaire en induisant la production de lymphocytes T régulateurs. (Article 4, en préparation)ThesisNANCY1-Bib. numérique (543959902) / SudocSudocFranceF