Apport des nanotechnologies dans le domaine des peptides et des protéines (Application à l'absorption par voie orale et à la furtivité)

Les nanoparticules constituent une forme médicamenteuse d avenir dans le domaine pharmaceutique. Capables de véhiculer de nombreux principes actifs, elles peuvent les libérer dans l organisme après administration in vivo mais aussi les piloter vers des cibles prédéfinies. Ce travail repose sur la préparation, par une technique de double émulsion, de nanoparticules constituées de deux polymères : la poly-e-caprolactone et un polymère polyacrylique et polycationique (Eudragit® RS). La première partie a consisté en la mise au point de nanoparticules encapsulant de l insuline et capables de la libérer in vitro et in vivo. Ces nanoparticules ont développé une activité hypoglycémiante après administration orale. En effet, l inconvénient majeur du traitement du diabète par l insuline reste un mode d administration contraignant pour le diabétique : la voie injectable. La possibilité d administrer l insuline par voie orale constituerait un progrès révolutionnaire dans le domaine de la diabétologie. Les nanoparticules préparées ont donc démontré leur capacité à diminuer le glucose sanguin de rats diabétiques après administration orale. Le mécanisme de passage de l insuline semble être dû à un contact intime entre le mucus chargé négativement et les nanoparticules de charge opposée créant ainsi un fort gradient local de concentration. La seconde partie du travail a consisté en la mise au point de nanoparticules dites furtives c est à dire capables d éviter leur reconnaissance par le système phagocytaire mononucléé après administration intraveineuse. L objectif était de créer un procédé innovant de furtivité reposant sur la formation d interactions électrostatiques entre l héparine, glycosaminoglycane polyanionique, et l Eudragit® RS, polymère polycationique. Le potentiel de furtivité a été démontré par l augmentation in vivo de la demi-vie plasmatique de deux principes actifs de natures différentes : le chlorhydrate de propranolol et l insuline.Nanoparticles are innovative dosage forms in drug delivery. They can act as prolonged release dosage forms but they also have the potentiality to target specific physiological compartments after in vivo administration. This thesis is based on the preparation of nanoparticles according to a double emulsion process. The nanoparticles are formed of two biocompatible polymers: poly-e-caprolactone and a polyacrylic and polycationic polymer (Eudragit® RS). The first part describes the development of insulin-loaded nanoparticles able to release insulin both in vitro and in vivo. It has been demonstrated that such nanoparticles incorporated high amounts of insulin and were able to display a hypoglycemic activity after oral administration. It is well known that the major drawback of diabetes treatment remains the injectable administration route for insulin. The ability to administer insulin orally would be a tremendous progress in the field of diabetes. Our prepared nanoparticles have demonstrated their ability to reduce blood glucose in diabetic rats after oral administration. It is believed that the positively charged insulin-loaded nanoparticles may interact with the negatively charged mucus and create a high local gradient concentration which would favor the intestine permeation. The second part of the thesis was devoted to the development of stealth nanoparticles able to avoid the recognition by the mononuclear phagocytosis system after intravenous administration. The objective was to create a new system based on the formation of electrostatic interactions between heparin, a polyanionic glycosaminoglycane, and Eudragit® RS, polycationic polymer. The stealth potential has been demonstrated by increasing the in vivo plasma half-life of two drugs namely propranolol hydrochloride and insulin.NANCY1-Bib. numérique (543959902) / SudocSudocFranceF