Implication du BDNF dans l'étiopathogenèse et le traitement des troubles anxio-dépressifs (aspects précliniques.)

Bien que les troubles anxio-dépressifs représentent une des principales causes d invalidité et un des plus sérieux problèmes de santé dans le monde, les mécanismes neurobiologiques à l origine de ces affections demeurent méconnus. Les processus mis en jeu semblent multiples et complexes : passant par des déséquilibres au niveau des neurotransmetteurs jusqu à des modifications de la plasticite neurale et du remodelage cellulaire. Les neurotrophines étant considérées comme les principaux régulateurs de la plasticité, l hypothèse d un lien causal entre le niveau de neurotrophine, principalement de l une d entre elles, le Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) et l apparition de troubles anxio-dépressifs a ainsi été proposée. Notre travail a donc eu pour objectif l étude de l implication du BDNF dans l étiopathogenèse et le traitement des troubles anxio- dépressifs à travers l utilisation de modèles murins. Etant donné que plusieurs études cliniques et précliniques ont montré une implication du BDNF dans plusieurs traits psychologiques et comportementaux, nous avons cherché à déterminer si des différences dans le gène BDNF pouvaient être à l origine de la grande hétérogénéité comportementale des différentes souches de souris. Nous rapportons dans cette étude l existence d un polymorphisme sur un seul nucléotide (SNP) à l origine d un changement d acide aminé (une leucine est remplacé par une méthionine) en position 32 dans la séquence du prodomaine du BDNF. Nous démontrons ensuite que, bien que ce SNP ne modifie par l expression basale de BDNF dans le cerveau, ce polymorphisme est associé au phénotype anxieux des souris. Par contre, il n est pas impliqué dans le comportement alimentaire, le toilettage, l activité, l apprentissage et la mémoire. Une analyse précise des données montre que les souris portant l allèle Met présentent une propension plus importante à développer des réactions néophobiques et des comportements d anxiété de trait. Ainsi, ce polymorphisme pourrait contribuer aux différences de profils comportementaux des différentes lignées de souris dans les tests d anxiété. Ensuite, nous avons réalisé une comparaison de sept lignées de souris dans un modèle chronique de la dépression et de l action thérapeutique des antidépresseurs. Ce paradigme, le stress chronique léger imprédictible (UCMS), modélise l influence des stress socio-environnementaux dans l étiopathogenèse de la dépression et est sensible à l action chronique des antidépresseurs. Nous montrons dans cette étude que l application d un même facteur étiologique (les stresseurs) est capable d induire presque autant de profils différents d altérations physiques, comportementales et physiologiques, et de réponses au traitement que de lignées de souris testées. De plus, les différents profils obtenus se rapprochent des différents sous-types de la pathologie humaine suggérant que le patrimoine génétique des patients pourrait être déterminant dans l apparition clinique d un sous-type particulier. Par contre, aucune association entre le polymorphisme Leu32Met du BDNF et les altérations dépression-like ou la réponse au traitement antidépresseur n émerge de notre étude. Nous avons enfin étudié l effet d un déficit en BDNF sur la vulnérabilité au stress chronique et la réponse aux antidépresseurs par l utilisation de souris hétérozygotes BDNF +/-. Nous montrons ici que l expression monoallélique du BDNF n induit pas de différences dans la sensibilité à l UCMS sur toutes les mesures physiques (état du pelage, poids), comportementales (alimentations, activité, anxiété, agressivité, résignation) et neuroendocrines (corticostéronémie). Par contre, certains effets du traitement sont perturbés chez les souris BDNF +/-. Finalement, notre étude suggère que le BDNF n est pas impliqué dans l apparition des altérations dépression-like mais qu il est nécessaire à l efficacité des antidépresseurs. Ce travail a donc permis de mettre en évidence une relation entre le BDNF et les comportements anxieux ainsi que l action des antidépresseurs. De plus, en utilisant deux modèles différents (le polymorphisme d un gène ou son ablation partielle), nous avons montré l absence de lien entre le BDNF et l étiopathogenèse de la dépression.Although anxio-depressive disorders are a major cause of disability with important health consequences, the underlying neurobiological mechanisms remain largely unknown. Neurotransmitter imbalances can change numerous intracellular signaling pathways that ultimately result in lasting modifications in neural plasticity and cellular remodeling. Since neurotrophins, and particularly brain-derived neurotrophic factor (BDNF), are considered main regulators of neural plasticity, changes in the expression of these genes are an attractive mechanism by which normally differentiated brain cells may transform into a pathological anxio-depressive phenotype. A first study seven strains of mice with large behavioral differences were used to investigate whether differences in the expression and sequence BNDF may be associated with anxiety and depressive traits. A change of a single nucleotide in position 32 of prodomain sequence of BNDF, which resulted in a leucine being replaced by methionine, was associated with mice exhibiting the anxious phenotype. Mice carrying the Met allele had greater propensity to neophobic reactions and behaviors related to anxiety. However, this polymorphism did not alter the basal expression of the gene and other behavioral activities including appetite, thirst, grooming, learning and memory. Furthemore, when chronic stress slightly unpredictable (UCMS) was used in seven mouse lines, no association was observed between Leu 32 Met and depression-like effectors due to antidepressant treatments. When heterozygous (+/-) BNDF mice were used in the UCMS model, no changes were noted in physical observations (i.e, hair coat, weight), behavioral responses (to mimic anxiety, aggressiveness and resignation) and in the stress hormones; by contrast, some effects to the anti-depressants were different from the ones seen in homozygous (+/+) mice. In conclusion, BDNF polymorphisms can contribute to the various behavioral profiles exhibited by different strains of mice in test of anxiety. However, it does not appear to be involved in the etiopathogenesis of depression.TOURS-Bibl.électronique (372610011) / SudocSudocFranceF