Etude du complexe CARP-Titine-Calpaïne 3 (de la fonction vers la thérapeutique)

Cette étude a permis de mettre en évidence que la protéine CARP est un substrat de la calpaïne 3 (C3), protéase déficiente dans les dystrophies des ceintures de type 2A (LGMD2A). Nos résultats suggèrent que C3, en renforçant l interaction de CARP avec la titine, pourrait moduler sa fonction de régulateur de la transcription génique. De plus, CARP pourrait intervenir dans la plasticité du muscle notamment en régulant l activité de facteurs de transcription impliqués dans le contrôle de la masse musculaire ainsi que l expression de protéines impliquées dans le remodelage. Nous proposons que la perte de ce mécanisme de régulation de CARP par C3 puisse participer à la physiopathologie de la LGMD2A. D autre part, nous avons montré que l expression de CARP augmente dans tous les modèles dystrophiques étudiés, suggérant que CARP serait un marqueur essentiel de ces maladies. Le contrôle de sa surexpression pourrait donc permettre d envisager des solutions thérapeutiques pour ces maladies.Calpain 3, a protease of the skeletal muscle is defective in Limb-Girdle Muscular Dystrophies type 2A (LGMD2A). During our study, we demonstrated that CARP (Cardiac Ankyrin Repeat Protein), is a calpain 3 substrate. Our hypothesis is that calpain 3 enhances CARP interaction with sarcomere thus preventing its passage and its nuclear activities. Our experiments showed that CARP acts on the function of several transcription factors amongst which some are involved in the regulation of muscle mass and that CARP regulates the expression of proteins involved in remodelling. Together, our results suggest that CARP could intervene in the remodelling of sarcomere. The loss of such a mechanism could participate in the pathophysiology of LGMD2A. On the other hand, we showed that the expression of CARP increases in all dystrophic models studied, suggesting that CARP is a key marker of these diseases. The control of its overexpression may constitute a therapeutic option for these diseases.EVRY-Bib. électronique (912289901) / SudocSudocFranceF