Etude des voies de signalisation impliquées dans les effets centraux de l'interleukine-1b

Au contact d'un agent pathogène, les monocytes et les macrophages activés synthétisent et libèrent à la périphérie la cytokine inflammatoire interleukine-1 beta (IL-1b). Celle-ci agit au niveau du système nerveux central (SNC) pour induire les manifestations physiologiques (fièvre, activation de l'axe corticotrope) et comportementales (repli de l'individu sur lui-même, anorexie inflammatoire) caractérisant l'état de maladie. Ces phénomènes correspondent à une véritable réorganisation des priorités de l'organisme malade afin d'optimiser ses réactions de défense face à une agression microbienne. Cependant, l'IL-1b, de par son poids moléculaire élevé (21 kDa) ne passe pas passivement la barrière hématoencéphalique (BHE), cette limite physique qui entoure le cerveau et qui correspond à la barrière que forment les cellules endothéliales reliées entre elles par des jonctions serrées. L'IL-1b se fixe alors sur son récepteur fonctionnel, l'IL-1RI, présent au niveau des cellules endothéliales cérébrales et au niveau de structures présentant une BHE lâche, les organes circumventriculaires (OCVs). Ceci serait à l'origine d'une synthèse locale, cérébrale, d'IL-1b et de nombreux intermédiaires moléculaires tels que les prostaglandines et aurait pour fonction de répercuter les effets de l'IL-1b périphérique afin d'induire une modification du fonctionnement cérébral. L'objectif majeur de cette étude a été de déterminer, chez le rat, les cibles d'action directes de l'IL-1b sur le SNC, en terme de mécanismes post-récepteurs, ainsi que l'implication des prostaglandines dans les effets centraux de la cytokine. Par une approche pluridisciplinaire associant étude comportementale, pharmacologique, biochimique et moléculaire, nous avons montré (1) que l'injection d'IL-1b par voie intrapéritonéale induit la translocation de la sous-unité p65 du facteur de transcription NFkB dans le noyau des cellules endothéliales de la vasculature cérébrale, des cellules épendymaires qui bordent les ventricules, des méninges et des astrocytes présents au sein des OXVs ; (2) que cette composante non-neuronale de la réponse cérébrale est essentielle à la mise en place de l'état de maladie puisque l'inhibition pharmacologique de l'activation cérébrale de la voie NFkB prévient la mise en place des effets comportementaux de l'IL-1b ainsi que l'activation cérébrale associée détectée par le marqueur d'activité cellulaire c-Fos ; (3) que la synthèse de l'enzyme Cox-2 des cellules endothéliales de la microvasculature cérébrale dépend de l'activation de ce facteur de transcription ; (4) que l'IL-1b induit parallèlement l'activation de la voie ERK1/2, visualisée par la phosphorylation de la MAPkinase ERK1/2, dans les cellules gliales des OCVs, de l'aire préoptique et du noyau arqué, selon une cinétique établie ; (5) que l'activation de la voie ERK1/2 dans l'aire préoptique est en partie imputable à l'action des prostaglandines sur leurs récepteurs cérébraux puisque celle-ci est réduite après inhibition pharmacologique de Cox-2 cérébrale, ainsi que certaines composantes des effets comportementaux induits par l'IL-1b, de préciser les intermédiaires moléculaires et cellulaires des effets de l'IL-1b dans le cerveau, de connaître l'implication des différentes voies de signalisation de la cytokine dans l'induction de ses effets comportementaux. L'objectif à terme est d'acquérir une bonne connaissance des voies de signalisation activées in vivo dans le cerveau en réponse à l'IL-1 afin d'aider au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour protéger contre les effets délétères de la neuroinflammation.Interleukin-1b), produced by activated macrophages and monocytes in contact with invading microorganisms, is an important cytokine for the induction of sickness behvior. It evokes a broad spectrim of centrally mediated responses, including fever, somnolence, anorexia and altered metabolic activities. The psychological and behavioral components of sickness represent a highly organized strategy of the organism to fight infection referred to as "sickness behavior". Given its molecular weight and hydrophilic profile, IL-1b cannot passively cross the blood-brain-barrier and its central action is mediated by brain IL-1 receptors (IL-1RI) found to be mainly expressed in brain barrier-related structures like the meninges, the choroid plexus, and vascular endothelium of the whole parenchyma (including the circumventricular organs, or CVOs, that lack a BBB). Acting on its receptor, IL-1b has been proposed to induce the synthesis of small lipophylic mediators such as prostaglandins as the blood brain barrier (BBB), which in turn are thought to diffuse into the brain parenchyma and activate key brain structures mediating behavioral and physiological responses. Our main objective was to determine, in the rat brain, the cerebral cellular targets of IL-1b in term of post-receptor mechanisms, and to evaluate the involvement of prostaglandins in IL-1b central effects...BORDEAUX2-BU Santé (330632101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF