Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux analogues contraints de la combrétastatine A4 à potentialité antivasculaire

La tubuline est la cible de nombreux agents de chimiothérapie anticancéreuse et celle d une nouvelle classe d antitumoraux, les antivasculaires. La combrétastatine A4 (CA4), molécule isolée du Combretum caffrum, en est le chef de file. Elle inhibe sélectivement la polymérisation de la tubuline des cellules endothéliales tumorales. Cette interaction CA4-tubuline conduit à l obstruction des vaisseaux sanguins tumoraux puis in fine à la nécrose des tumeurs solides. Elle est actuellement en phase III des essais cliniques sous forme d une prodrogue phosphate, la CA4-P. Suite à la conduite de nombreuses études de relations de structure-activité sur la CA4 et ses analogues, nous avons envisagé de procéder à deux types de pharmacomodulations portant sur de nouveaux analogues contraints, en l occurrence des composés de type pyrrolo[3,4-a]carbazoles et des vinylcyclopropanes énantiomériquement purs. Les pyrrolo[3,4-a]carbazoles sont obtenus selon une réaction one pot à trois composants, à savoir un indole, la 3,4,5-trimétoxyacétophénone et un maléimide, suivie de l oxydation des tétrahydrocarbazoles intermédiaires. Par ailleurs, nous avons également préparé des indoles disubstitués en position 5 et 6 selon une voie de synthèse courte et convergente. Les pyrrolocarbazoles ont fait l objet d évaluations biologiques, notamment des tests d inhibition de cytotoxicité sur la lignée B16 de mélanome murin et d arrondissement des cellules EA hy926. Nous avons également entrepris la synthèse asymétrique d analogues vinylcyclopropaniques et d analogues cyclopropaniques vrais de la CA4 énantiomériquement purs via la préparation d un synthon cyclopropylboronate chiral.PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF