Synthesis of aroylhydrazone iron chelators

Jméno: Iva Agneta Špirková Název práce: Syntéza chelátorů železa ze skupiny aroylhydrazonů Anthracyklinová cytostatika jsou často užívaná k léčbě mnoha druhů rakoviny (prostaty, prsu). Jedním z vedlejších účinků terapie je také postižení srdečního svalu vedoucího až k rozvoji kardiomyopatie. Zprostředkovatelem této toxicity jsou nitrobuněčné ionty železa, které katalyzují Fentonovu a Haber-Weissovu reakci v buňkách. Produkty těchto reakcí, volné hydroxylové radikály, pak způsobují oxidativní stres. Jednou z možností protekce je chelatace volných iontů železa. Účinnými chelátory se ukázaly být látky ze skupiny derivátů salicylaldehyd-isonikotinoylhydrazonu. Účelem této práce bylo zlepšit schopnost aroylhydrazonových chelátorů chránit kardiomyocyty před poškozením, kdy by zůstala zachována jejich chelatační schopnost, a zvýšila se protektivita při nízké toxicitě. Dalším sledovaným parametrem je vlastní antiproliferativní aktivita aroylhydrazonů a především selektivita tohoto cytotoxického působení. Úkolem této práce bylo syntetizovat dvě série nových aroylhydrazonů odvozených od 7-hydroxyindanonu, 2-acetylpyridinu, bromovaného 2-hydroxyacetofenonu, bromovaného a nitrovaného 2-hydroxypropiofenonu. Tyto sloučeniny byly připraveny Schiffovou kondenzací příslušného ketonu s isoniazidem. V případě...Name: Iva Agneta Špirková Thesis: Synthesis of aroylhydrazone iron chelators Anthracyclines are often used in the therapy of breast, prostate and other cancers. One of the side effects of the therapy is the development of cardiomyopathy. Iron ions catalyse intracellular Fenton and Haber-Weiss reaction, which produces free hydroxyl radicals. The hydroxyl radicals cause the oxidative stress in myocardium. Possible way to prevent the oxidative stress is to chelate free iron ions. The most potent iron chelators are derived from salicylaldehyde isonicotinoyl hydrazone. The purpose of this work is to improve the ability of aroylhydrazone chelators to prevent the cardiomyocytes against damage while maintaining their chelation ability and low toxicity. We are also interested in their antiproliferative activity-especially the selectivity of this cytotoxic action. The aim of my work was to prepare a series of novel aroylhydrazones, including derivatives of 7-hydroxyindanone, 2-acetylpyridine, brominated and nitrated 2- hydroxypropiophenone.These compounds were prepared by Schiff base condensation. In case of nitrated derivatives, the starting ketones were first prepared by electrophilic nitration. Another series was prepared by reduction of the double hydrazone bond in salicylaldehyde isonicotinoyl hydrazone...Department of Inorganic And Organic ChemistryKatedra anorganické a organické chemieFarmaceutická fakulta v Hradci KrálovéFaculty of Pharmacy in Hradec Králov