Synthesis of ceramide analogs with various sphingosine length and evaluation of their effects on the skin barrier

Ceramidy představují komplexní skupinu lipidů, přirozeně se vyskytujících v nejsvrchnější vrstvě epidermis, stratum corneum (SC). Tvoří hlavní složku mezibuněčné hmoty a jsou zodpovědné za bariérové vlastnosti kůže. S poklesem obsahu a změnami ve složení ceramidů souvisí onemocnění jako atopická dermatitida či psoriáza, která vedou ke snížení ochranné funkce kůže. Přestože je význam ceramidů znám, vztah mezi strukturou a účinkem na její bariérovou funkci stále není zcela objasněn. Dřívější studie naznačují vliv délky acylového řetězce na prostupnost kůže. Ukazuje se, že ceramidy s krátkým acylem ochranné vlastnosti narušují. Permeačním pokusům předcházela příprava analogů ceramidů s patnáctiuhlíkatým řetězcem, zastupujícím sfingosinovou část, a acylovou částí o délce 2, 4 a 6 uhlíků. Výchozí látkou syntézy byl N-chráněný methylester L-serinu, jenž byl ochráněn za vzniku cyklického acetalu a následně byl ester redukován na aldehyd. V přítomnosti HMPA došlo na karbonylovém uhlíku k navázání 1-alkynu a trojná vazba byla následně redukována na trans- dvojnou. Po odstranění chránících skupin byla aminoskupina acylována. Vliv připravených produktů na permeabilitu kůže byl hodnocen na prasečích kůžích ve Franzových difúzních celách pomocí dvou modelových léčiv - theofylinu a indometacinu. Donorové vzorky...Ceramides are a complex group of lipids, naturally occurring in the uppermost layer of the epidermis, in the stratum corneum (SC). They constitute a major component of extracellular matrix and they are responsible for the skin barrier properties. Diseases such as atopic dermatitis or psoriasis are associated with the decline in content and changes in the composition of ceramides, which lead to the reduction in the protective functions of the skin. Although the importance of ceramides is known, the relationship between their structure and effect on the barrier function is not yet fully elucidated. Earlier studies indicate that the length of ceramide acyl chain affects the skin permeability. It appears that ceramides with short acyl lose the protective properties. First, I have prepared a series of analogues of ceramides with fifteen carbon atoms chain in the sphingosine part and the acyl part of a length of 2, 4 and 6 carbons. Starting substance of the synthesis was N-protected L-serine methyl ester, which was further protected by the formation of a cyclic acetal and subjected to the reduction of the ester to aldehyde. The resulting aldehyde reacted with 1-alcynide in the presence of HMPA. The triple bond was subsequently reduced to a trans-double bond by lithium in ethylamine. After deprotection of...Department of Inorganic And Organic ChemistryKatedra anorganické a organické chemieFaculty of Pharmacy in Hradec KrálovéFarmaceutická fakulta v Hradci Králov