Étude de la phosphorylation des récepteurs nucléaires par le facteur de transcription-réparation TFIIH

La transcription des gènes codant les protéines est un mécanisme complexe. Parmi les facteurs impliqués dans ce processus on trouve TFIIH, qui est essentiel à l étape d initiation de la transcription. En plus de ce rôle, TFIIH est indispensable aux mécanismes de réparation de l ADN. Ces derniers maintiennent l intégrité de l information génétique et par conséquent des produits protéiques de l expression des gènes. Des mutations de TFIIH sont d ailleurs à l origine de maladies génétiques dont les symptômes ont d abord été associés à une défaillance de ces mécanismes de réparation : le Xeroderma pigmentosum (XP), la trichothiodystrophie (TTD) et le syndrome de Cockayne (CS). Cependant d autres symptômes développés par ces patients suggèrent plutôt une origine endocrinienne. C est de ce constat qu est née il y a dix ans l hypothèse d une implication de TFIIH dans la transcription activée par les récepteurs nucléaires, médiateurs de l effet des hormones au niveau transcriptionnel. Durant ma thèse, je me suis particulièrement intéressé à la phosphorylation des récepteurs nucléaires par la kinase cdk7 de TFIIH, étape indispensable à l expression des gènes régulés par les hormones. Nous pensions découvrir un rôle à cette phosphorylation qui s appliquerait à tous les récepteurs nucléaires. En fait, il s est avéré qu elle régule plusieurs mécanismes comme les concentrations cellulaires du récepteur aux androgènes ou la fixation à l ADN du récepteur de la vitamine D. Nous avons aussi montré qu XPG, une protéine qu on pensait spécifique de la réparation de l ADN, participe à la régulation hormonale en stabilisant TFIIH et en lui permettant de phosphoryler efficacement le récepteur aux œstrogènes. Ces résultats montrent à quel point la régulation transcriptionnelle de la réponse hormonale est complexe, ce qui explique en partie la diversité des symptômes développés par les patients XP, TTD et CS.The transcription of proteins-coding genes is a complex stepwise mechanism. Among the factors involved in this process, TFIIH is essential for the initiation step of the transcription. In addition to this role, TFIIH is essential for the DNA repair process. These mechanisms maintain the integrity of genetic information and therefore of the protein products of gene expression. Mutations of TFIIH are the causes of genetic diseases whose symptoms were first associated with a failure of DNA repair: the Xeroderma pigmentosum (XP), the trichothiodystrophy (TTD) and the Cockayne syndrome (CS). But other symptoms are more reminiscent of those of endocrine diseases. That rose, ten years ago, the assumption of an involvement of TFIIH in nuclear receptors mediated transcription. During my PhD, I participated in the study of the involvement of TFIIH in the hormonal response. Especially, I was interested in the role played by the phosphorylation of nuclear receptors by the cdk7 kinase of TFIIH, a step that was shown to be essential for the expression of hormone-regulated genes. We thought to discover a single role for this phosphorylation that would apply to all nuclear receptors. Actually, it turned out that it regulates several mechanisms such as cellular concentrations of the Androgen Receptor or the DNA binding capacity of Vitamin D Receptor. We have also shown that XPG, a protein believed to be specific for DNA repair, participates in the hormonal regulation by stabilizing TFIIH and allowing it to efficiently phosphorylate the Estrogen Receptor. These results show how the transcriptional regulation of the hormonal response is complex, which partly explains the wide variety of symptoms developed by XP, TTD and CS patients.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF