Synthèses totales des arylomycines A et B

Les molécules macrocycliques comportant une liaison aryle-aryle endocyclique, en vertu de leurs activités biologiques diverses ont joué et jouent encore un rôle clé dans l élaboration de nouveaux médicaments. L essentiel de ce travail a été consacré à l étude vers la synthèse totale de deux familles de molécules de ce type récemment isolées : le arylomycines, inhibiteurs de la peptidase signal I des bactéries, et les TMC-95, inhibiteurs du protéasome. Tout d abord, nous avons réalisé des synthèses totales des arylomycines A2 et B2 de manière convergente et concise. La préparation du macrocycle de 14 chaînons , difficulté majeur de la synthèse, a été réalisée par le couplage intramoléculaire de Suzuki-Miyaura à partir de tripeptides borylés et par processus domino borylation/ Suzuki-Miyaura intramoléculaire à partir de précurseurs diiodés. La suite de ces travaux a concerné l étude vers la synthèse des TMC-95. Nous nous sommes attachés, à préparer de manière originale la partie Nord oxindolique de ces molécules. Après l échec de plusieurs stratégies, une voie de synthèse a été validée grâce à la préparation du motif dihyfroxyoxindole par une réaction d addiction asymétrique d acide boronique sur une isatine catalysée au rhodium. Cette stratégie a permis de synthétiser un intermédiaire avancé qui pourra être employé pour la synthèse totale des TMC-95.Finalement, nos avons initié des travaux sur la préparation d oxindoles substitués, motifs très présents dans les molécules biologiquement actives. Pour cela, nous avons développé un procédé basé sur la fonctionnalisation de liaison C-H palladocatalysée en conditions oxydantes à partir d anilides.ORSAY-PARIS 11-BU Sciences (914712101) / SudocSudocFranceF