Immunoregulation by passive monoclonal antibody (mAb) based antiviral therapy (Study of the role and mechanisms of action of the mAb 667 in the long term protection against FrCasE viral infection)

Les anticorps monoclonaux (AcM) présentent un fort potentiel thérapeutique d'applications antivirales. Si leurs effets directs (neutralisation de virus) sont clairement démontrés, les AcMs possèdent également la capacité d'interagir avec différents composants du système immunitaire des patients traités et, potentiellement, d'exercer une action indirecte pouvant avoir des conséquences sur le traitement au-delà de la simple neutralisation. Des travaux antérieurs dans le laboratoire montrent qu'un traitement à court terme par un anticorps antiviral neutralisant est capable d'entraîner le développement d'une réponse immune endogène protectrice, humorale et cellulaire. Ces travaux permettent de considérer désormais l'AcM comme un agent immunomodulateur. Au cours de ma thèse, j'ai utilisé le même modèle d'infection néonatal par le virus FrCasE et d'immunothérapie par l'AcM neutralisant 667 pour élucider le rôle de cet AcM dans le développement de la réponse immune endogène et de caractériser ses mécanismes d'action. Les résultats que j'ai obtenus dans la première partie de ma thèse montrent clairement que la diminution de la charge virale rapidement après l'infection, même si elle est nécessaire pour contenir la propagation du virus dans les premiers jours suivant l'infection, n'est pas seule responsable du développement de la réponse immune endogène. En effets, la coopération entre les parties F(ab')2 et Fc de l'AcM sont absolument nécessaires pour l'induction d'une réponse protectrice. Dans la deuxième partie de ma thèse, j'ai montré que l'AcM thérapeutique joue donc un rôle fondamental, non seulement par son idiotype, mais aussi par son isotype dans le développement de la réponse immune protectrice chez l'adulte via l'induction d'une réponse primaire T CD8+ spécifique et l'inhibition de la réponse T suppressive. Les résultats obtenus concernant le rôle de l'AcM en tant qu'agent thérapeutique immunomodulateur ouvrent de nouvelles pistes dans la conception et l'optimisation des immunothérapies antivirales, comme celles qui sont liées à l'infection par HBV et HCV contre lesquels des immunothérapies passives à base d'anticorps monoclonaux sont actuellement en cours d'essais cliniquesNeutralizing mAbs are increasingly considered for blunting human viral infections. Most of these mAbs are defined mechanistically by their neutralizing ability. Previous results in the laboratory showed that short passive immunization with a neutralizing mAb (667) induce a long-term protective immune response including both the humoral and cellular aspects. These results suggested an immunomodulatory role of the mAb that can interact with the host immune system to generate optimal protective effects. A paramount question is now to elucidate the role and the mechanism (s) whereby the neutralizing 667 mAb of IgG2a isotype exerts its antiviral actions. In the first part of my thesis, I showed that the neutralizing functions mediated by the 667 mAb therapy are not sufficient to induce the long term protection. Indeed, the Fc fragment of the mAb cooperates with the neutralizing effects to limit viral propagation by inducing ADCC and phagocytosis shortly after treatment. Moreover, the 667 mAb via its Fc fragment can form immune complexes with infected cells in vivo and thus contributes to the development of a strong antiviral immune response. In the second part of my thesis, I studied the effect of the neonatally administrated 667 on the effector and suppressive T cell populations. I found that 667mAb treatment favors the development of a viral specific CD8+ T cell population that contributes to limiting viral propagation by cytolysing the virally infected cells, and is linked with the development of humoral immune response. Importantly, the 667 mAb treatment was linked with an absence of the suppressive Treg population, and thus favorizes both endogenous humoral and cellular immunity In conclusion, the passive administration of an antiviral mAb controls viral propagation soon after infection by direct effects on infected cells, but is also able to induce long term protective effects through immunomodulation of both the effector and suppressor populations of the host immune response. As the induction of long-term protective antiviral immune responses, still remains a paramount challenge for treating viral infections. Understanding the immune responses responsible for effective control of viral infection is pivotal for the development of antiviral drugsMONTPELLIER-BU Sciences (341722106) / SudocSudocFranceF