Oncogenèse des cancers colorectaux (CCR) au cours des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI)

Les maladies inflammatoires chroniques de l intestin (MICI), qui comprennent la rectocolite hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn (MC), se compliquent de cancers colorectaux (CCR). Les CCR sont précédés d une lésion précancéreuse, la dysplasie. Contrairement à la cancérogenèse colorectale sporadique, les mécanismes moléculaires et les altérations génétiques sous-tendant la cancérogenèse colorectale compliquant les MICI sont mal connus. De plus, les données existant dans la littérature concernent essentiellement la RCH. L objectif de cette thèse a été de mieux caractériser, d un point de vue anatomo-pathologique et moléculaire, les néoplasies intestinales compliquant les MICI. Nous avons observé des fréquences respectives de la dysplasie adjacente et de la dysplasie à distance des CCR identiques dans la MC et dans la RCH. Nous avons montré que le phénotype d instabilité des microsatellites (MSI), dû à des altérations des gènes de réparation de mésappariement des bases (gènes MMR), était impliqué dans une fraction significative de ces néoplasies. Les mécanismes sous-tendant la déficience MMR dans ce contexte étaient différents de ceux observés dans les tumeurs MSI sporadiques et semblaient plus proches de ceux observés dans les tumeurs MSI héréditaires. En revanche, les mécanismes de progression tumorale semblaient identiques à ceux des autres tumeurs MSI. Enfin, nous avons montré qu un défaut de champ impliquant la MGMT (O6 méthylguanine-DNA méthyltransférase), un gène de réparation n appartenant pas au système MMR, pourrait être une étape initiatrice-clé intervenant avant la déficience MMR dans les CCR MSI (sporadiques, héréditaires et compliquant une MICI).Inflammatory bowel disease (IBD), both ulcerative colitis (UC) and Crohn s disease (CD), face an increased risk of colorectal cancer (CRC). CRC develop from a precursor lesion, dysplasia. In contrast to sporadic colorectal carcinogenesis, less is known about molecular mechanisms and genetic alterations underlying colorectal carcinogenesis complicating IBD. Moreover, most data in the literature are focused on UC. The aim of this work was to better characterize intestinal neoplasias complicating IBD from a pathological and molecular point of view. We observed similar frequencies of dysplasia adjacent to and distant from CRC in both CD and UC. We showed that the microsatellite instability (MSI) phenotype, a phenotype due to mismatch repair (MMR) genes defects, was involved in a significant part of these neoplasias. The mechanisms underlying MMR deficiency in the setting of IBD were different from those in sporadic MSI CRC and seemed to be more related to those observed in hereditary MSI CRC. In contrast, the mechanisms of tumoral progression seemed to be similar to those of other MSI tumors. At least, we showed that MGMT (O6 methylguanine-DNA methyltransferase) field defect, a repair gene not belonging to the MMR system, may be a crucial initiating step prior to MMR deficiency in the development of MSI CRC arising in different clinical contexts (sporadic, inherited, and IBD-associated CRC).PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF