Evolution de la régulation des gènes Dlx au cours de la morphogenèse

La morphogenèse des mâchoires est un processus complexe impliquant la migration et la différenciation des cellules de la crête neurale (CCNCs) ainsi que des cellules mésodermiques qui vont coloniser le premier arc branchial (AB1). Avant d'atteindre leur destination finale, les CCNCs ne sont pas encore engagées dans des voies morphogénétiques spécifiques. Des signalisations moléculaires et des interactions cellulaires vont avoir lieu au cours de la colonisation de l'AB1 permettant l'engagement des CCNCs vers une voie de signalisation donnée. La voie de signalisation à l'Edn1 est nécessaire et suffisante pour induire l'identité de la mâchoire inférieure; cependant le mécanisme par lequel la spécification a lieu n'est pas totalement élucidé. De plus, l'absorption d'acide rétinoïque (AR) ou de son précurseur, la vitamine A, durant la grossesse est associée à une augmentation de l'incidence des lésions craniofaciales. Au début de ma thèse, l'origine de ces effets tératogènes était énigmatique car la transduction de la signalisation à l'AR n'est pas active dans les CCNCs. Dans les deux premières études, nous avons pu montrer, chez la souris et Xenopus laevis, que l'action de l'AR s exerce au niveau des signalisations Edn1 et Fgf8 provenant des épitheliums de l'AB1. L'AR va réduire l'expression de ces deux signaux moléculaires de façon graduelle selon le temps d administration, la dose utilisée et la durée du traitement. L Edn1 et Fgf8 induisent l'activation des gènes Dlx dans les CCNCs, permettant le déclenchement de programmes morphogénétiques donnant naissance aux différents éléments squelettiques constituant les mâchoires. Ainsi, un bref traitement à l'AR provoque des malformations craniofaciales différents selon l age exact de l embryon lors de l administration. L action tératogène de l AR au niveau craniofacial s exerce dans une fenêtre temporelle réduite correspondant à la colonisation de l'AB1 par les CCNCs. La troisième étude ouvre de nouvelles perspectives sur la dynamique spatio-temporelle et le dosage génique du processus permettant la morphogenèse des mâchoires proposant ainsi un lien entre les altérations de ce processus et l'origine de malformations humaines appelées "syndromes du premier arc". Cette thèse a permis de contribuer à cinq autres études impliquant la fonction et la régulation de Dlx5 et Dlx6 dans l ostéogenèse, le développement des membres et du tubercule génital et la différenciation des cellules de Leydig.Jaw morphogenesis is a complex process involving the migration and differentiation of cephalic neural crest cells (CNCCs) and mesodermal cells to the first pharyngeal arch (PA1). Before reaching their destination CCNCs are not yet engaged in specific morphogenetic pathways. Molecular signalling and cellular interactions occurring during PA1 colonization determine the genesis of facial structures. Endothelin-1 (Edn1) signaling is necessary and sufficient to specify lower jaw identity; the mechanism through which this specification takes place is not yet completely elucidated. Intake of retinoic acid (RA) or of its precursor, vitamin A, during early pregnancy is associated with increased incidence of craniofacial lesions. Before my thesis, the origin of these teratogenic effects was enigmatic as in cranial neural crest cells (CNCCs), the RA-transduction pathway is not active. In the first two articles we show that, in mouse and Xenopus laevis, RA acts on the signalling epithelium of PA1 reducing the expression of Edn1 and Fgf8. Depending on the time of administration and on the dose and length of treatment, RA reduces progressively the expression of these two molecular signals. Edn1 and Fgf8 are instrumental in activating Dlx genes in incoming CNCCs, thereby triggering the morphogenetic programs, which specify different jaw elements. We report that, RA treatments provokes dramatically different craniofacial malformations when administered at slightly different developmental times within a narrow temporal interval corresponding to the colonization of the 1st PA by CNCCs. The third article provides new insight into the spatio-temporal and gene-dosage dynamics of the jaw morphogenetic process proposing a link between the alteration of this process and the origin of human malformation collectively known as "First Arch Syndromes". This thesis contributed also to five other studies on the role and regulation of Dlx5 and Dlx6 during osteogenesis, limb development, genital tubercle morphogenesis and Leydig cells differentiation.PARIS-Museum Hist.Naturelle (751052304) / SudocSudocFranceF