Synthèse totale et élucidation de la stéréochimie de la miharamycine

La synthèse totale de la miharamycine B a été entrepise dans ce travail et la construction complète de son squelette a été réalisé avec succès pour la première fois. L'unique partie bicycline portant un acide aminé a été élaboré à l'aide de la chimie du Sml2 pour réaliser le couplage d'un cétoalcyne suivie de l'élongation de sa position 6 en utilisant une méthode non stéréosélective d'extension de chaine. L'absence de stéréocontrôle a permis la synthèse des deux épimètres en position 6' pour des études de structure-activité. La conversion du sucre-acide aminé bicyclique en un bon donneur de glycosyle a permis de réaliser une N-glycosylation régio et stéréosélective avec la 2-aminopurine pour fournir la partie nucléoside des miharamycines. Le couplage peptidique final avec la L-arginine a permis de générer le squelette de la miharamycineB. La débenzylation par hydrogénation s'est révélée ensuite problématique pour le sucre-acide aminé bicyclique, le peptide bicyclique et un analogue nucléosidique moins complexe et n'a pu être réalisé de façon satisfaisante. Il est à noter que la configuration du carbonne C-6' de la miharamycine A a été élucidé pour la première fois par RMN et démontré comme étant S. Une analyse conformationnelle par RMN a de plus suggéré un repliement du bras arginique de la miharamycine A au dessus du cycle du sucre vers la 2-aminopurine. Enfin, les sous-unités clés des miharamycines (sucre bicyclique et dérivés, nucléosides, partie peptidique, épimères en C-6') ont été synthétisés et leur activité antimicrobienne évalué sur HuBChe. Ces composés, en particulier les N7-nucléosides ont montré de bonnes activités.PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFrancePortugalFRP