Ca2+ et régénération du foie (impact de la signalisation calcique intracellulaire sur la prolifération hépatocytaire)

LE FOIE possède une capacité exceptionnelle à régénérer à la suite d une lésion induite soit chirurgicalement soit par des agents toxiques. Parmi les agonistes impliqués dans le processus régénératif, nombreux sont ceux qui mobilisent le calcium (Ca2+) intracellulaire, sans que l impact physiologique de cette voie de signalisation soit déterminé. Pour l étudier, nous avons interféré in vivo avec la signalisation calcique par transfert de gène grâce à un vecteur adénoviral. La parvalbumine (PV), une protéine tamponnant le Ca2+, a été adressée sélectivement dans le cytosol ou le noyau des hépatocytes, et la régénération du foie a été analysée après hépatectomie partielle (Hx) chez le rat. Nous avons ainsi mis en évidence un ralentissement de la régénération hépatique chez les animaux exprimant la PV cytosolique (PV-NES-DsR). En effet, nous avons observé, après Hx, un retard dans la prise de poids du foie ainsi que dans la progression des hépatocytes dans le cycle cellulaire. Ce retard était associé à une transcription altérée du gène précoce c-fos, fortement impliqué dans le démarrage du processus régénératif, ainsi que des gènes des cyclines E et A et la kinase associée cdk2. Nous avons également observé un retard d activation de la voie ERK 1/2, impliquée dans la prolifération hépatocytaire au cours de la régénération, et connue pour sa dépendance vis-à-vis du Ca2+. Une moindre activation de la réponse cytokinique a également été observée après Hx chez les animaux PV-NES-DsR, dont les mécanismes restent à préciser. Par ailleurs, nous avons observé in vitro, sur des cultures primaires d hépatocytes exprimant PV-NES-DsR, un retard de prolifération et mis en évidence une altération de la phosphorylation de CREB, un facteur de transcription activé par le Ca2+. Ces résultats nous indiquent que le calcium cytosolique régule de manière positive la régénération hépatique. Des résultats préliminaires après expression nucléaire de la PV (PV-NLS-DsR) dans les hépatocytes, in vivo et in vitro, indiquent que le tamponnement du Ca2+ dans ce compartiment conduit à l apoptose des hépatocytes. L ensemble de ces données indiquent que la signalisation calcique contribue à réguler les processus de croissance et de survie hépatocytaire.PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF