Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux agents anti-mitotiques et anti-vasculaires, analogues de la combréstatine A-4

L angiogenèse constitue une étape essentielle de la croissance tumorale et de la dissémination métastatique, assurant à la tumeur son apport en nutritions et oxygène et son essaimage. Le concept selon lequel la croissance tumorale peut être inhibée en supprimant l angiogénèse tumorale a suscité le développement de nouvelles stratégies ciblant les vaisseaux sanguins de la tumeur. Deux stratégies thérapeutiques sont possibles : l une consiste à inhiber la formation des néovaisseaux par le recours à des agents anti-angiogéniques (AIA) et l autre vise à la désorganisation rapide des néovaisseaux existants par l utilisation d agents anti-vasculaires (VDA). Parmi les VDA, un groupe prometteur est composé de molécules inhibant la polymérisation de la tubuline. La combrétastatine A4 (CA-4), leur chef de file, est actuellement en développement clinique de phase II sous la forme d une pro-drogue phosphate (CA-4P). L objectif de cette thèse a été de synthétiser puis d évaluer in vitro des nouveaux analogues de la CA-4. Nous avons réalisé des pharmacomodulations au niveau de l espaceur qui lie les deux noyaux aromatiques. Il nous a paru intéressant de moduler, au niveau de ce lien, le nombre d atomes de carbone (4, 6, 2, 1) ainsi que la nature de leur hybridation (Csp, Csp2, Csp3). Parmi tous ces analogues, une tête de série, l isoCA-4, présentant des activités biologiques in vitro similaires à celles de la CA-4 a été identifié. Son évaluation biologique in vivo est actuellement en cours.Angiogenesis represents an essential step of the tumoral growth and of the metastatic dissemination. It provides the nutriments necessary to the tumour and its metastatic extension. The tumoral growth can be disrupted by inhibiting angiogenesis. That has encouraged the development of new targeting neovasculature strategies. Vascular targeting agents are divided into angiogenesis inhibitor agents (AIAs) which prevent the formation of new blood vessels and vascular disrupting agents (VDAs) which target the pre-existing tumour vasculature. Among the VDAs, there are tubulin-binding agents such as Combretastatin A4. The water soluble prodrug CA-4P is currently in phase II clinical trial. This thesis aimed at the identification of novel CA-4 analogues. We have carried out pharmacomodulations on the connexion between the aryl units. We have modified the number and the hybridation of carbon atoms located on the linker between the two aryls. Among the synthetic derivatives, one compound (isoCA-4) showed in vitro to be as efficient as CA-4. Its biological study in vivo is currently underway.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF