Implication de l activateur tissulaire du plasminogène dans le contrôle des processus excitotoxiques

Au niveau cérébral, l activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est capable de jouer des rôles d enzyme, de cytokine ou de neuromodulateur, lui permettant de contrôler le développement neuronal, la plasticité synaptique ou la neurodégénérescence. Un des principaux effets délétères du tPA, en condition ischémique, est son interaction et le clivage de la sous-unité NR1 du récepteur NMDA conduisant à une augmentation de l influx calcique et la potentialisation de l excitotoxicité dépendants du NMDA. Sachant qu il existe des récepteurs NMDA synaptiques, impliqués dans des processus neurotrophiques, et des récepteurs NMDA extrasynaptiques, dont l activation est liée à la cytotoxicité, nous avons voulu déterminer dans un premier temps si le tPA présentait des effets différentiels en fonction du type de récepteurs impliqué. Ainsi, il apparaît que le tPA n influe pas sur la signalisation des récepteurs NMDA synaptiques. néanmoins, son effet pro-excitotoxique semble être dépendant des récepteurs NMDA extrasynaptiques contenant la sous-unité NR2D. Cet effet peut être inhibé par une pré-stimulation synaptique. Synthétisé sous une forme simple chaine (sc-tPA), le tPA peut être clivé par la plasmine en une forme double chaine (tc-tPA). Nos études démontrent que seul le sc-tPA est capable d induire la potentialisation de la mort neuronale dépendante du NMDA et que suite à son interaction avec le récepteur NMDA, le sc-tPA est transformé par la plasmine en tc-tPA. Enfin, une dernière étude effectuée en conditions physiologiques démontre une nouvelle fonction du tPA. sur la régulation de la libération de NO, en contrôlant la protéolyse de la nNOS par un mécanisme dépendant de la plasmine.tPA has critical functions in the brain either as an enzyme, a cytokine-like molecule or a neuromodulator and presents different roles in the control of functions such as cell migration, tissue remodelling, neuronal plasticity and neurodegeneration. The main deleterious effects of tPA are related to recognition and cleavage of the NR1 subunit of the NMDA receptor leading to a potentiation of calcium influx and neurocytotoxicity in response to NMDA. NMDA receptors could be synaptic or extrasynaptic, respectively involved in neurotrophic events and in excitotoxicity. First, we have determined whether tPA could influence NMDA receptors according to their localization. Although tPA presents no effect on synaptic receptors, it promotes signalling and subsequent neurotoxicity through extrasynaptic NR2D subunit-containing NMDA receptors. In addition, pre-stimulation of synaptic NMDA receptors prevents tPA-induced potentiation of NR2D-containing NMDA-dependent signalling and subsequent pro-neurotoxicity. Synthesized in single chain form (sc-tPA), plasmin induces conversion of tPA into two-chain form (tc-tPA). We evidence here that the ability of tPA to promote NMDA receptor-dependent signaling follows a hierarchy where sc-tPA first interacts with NMDA receptors to mediate neurotoxicity, and that NMDA receptor-bound sc-tPA could be transformed into tc-tPA. Accordingly, tc-tPA has no direct effect on NMDA neurotoxicity.CAEN-BU Sciences et STAPS (141182103) / SudocSudocFranceF