L' hypométabolisme énergétique, une cible pour le traitement des maladies neurodégénératives (Etude de faisabilité)

Toutes les maladies neurodégénératives s accompagnent, à des degrés divers, de dysfonctions métaboliques, avec altération de la glycolyse, source énergétique préférentielle des neurones. Cependant, dans ce cas, le cerveau a la faculté de faire appel à une source énergétique alternative, en mobilisant les réserves lipidiques. Ce processus, dit -oxydation des acides gras, fait intervenir une grande famille d oxydoréductases, dont les substrats sont des acides gras lié au Coenzyme A (CoA) sous forme de thioesters. Ces enzymes présentent de très nombreuses isoformes, répondant à la grande variabilité structurale des acides gras. Cela conduit à la production des corps cétoniques , -hydroxybutyrate et acétoacétate. L administration de ces corps cétoniques a un effet protecteur dans de nombreuses pathologies cérébrales. Cependant, des pathologies chroniques nécessitent une administration prolongée, ce qui entraîne des effets secondaires encore mal évalués. Une meilleure stratégie serait de réguler cette voie énergétique alternative, en la stimulant, mais seulement lorsque c est nécessaire. Nous avons exploré cette possibilité dans le modèle MPTP murin de la maladie de Parkinson, en utilisant la pantéthine, pro-vitamine B5, thiol largement répandu dans le monde vivant. Ce choix est dicté par le fait que sa forme réduite, la pantéthéine, constitue la partie active du CoA et donc constitue un cofacteur nécessaire au métabolisme des lipides, en général, et à la -oxydation des acides gras, en particulier. Nous montrons que l activité 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (HAD), qui catalyse l oxydation de 3-hydroxybutyryl-CoA en acétoacétyl-CoA, est altérée suite à l administration de la neurotoxine, mais elle est restaurée par traitement des souris par la pantéthine. Cela se traduit par l augmentation des taux sanguins de corps cétoniques. Il faut souligner que cette augmentation ne s observe que chez les souris atteintes, et non pas chez les animaux sains. Il en résulte une atténuation des dysfonctions mitochondriales, avec restauration des atteintes dopaminergiques dans l aire nigro-striée. Cette restauration n est que partielle, mais elle est suffisante pour permettre une activité motrice normale. En réalité, cette protection tient sans doute à un effet cumulatif : bien qu étant de faible poids moléculaire et de structure simple, la pantéthine est pluri-fonctionnelle. Elle est notamment anti-inflammatoire (en stimulant la production de GSH et en atténuant la réponse cellulaire aux facteurs pro-inflammatoires), antioxydante, et hypolipidémique. En conclusion, notre travail démontre ainsi la faisabilité d une stratégie thérapeutique qui consiste à viser simultanément différents éléments de la cascade délétère à l origine de la maladie de Parkinson avec, en particulier, restauration du métabolisme énergétique. Nous pensons que cette approche a une portée générale et pourrait s appliquer à d autres pathologies complexes. A partir de l ataxie de Friedreich et la malaria cérébrale, nous apportons quelques éléments qui, bien que préliminaires, confortent cette hypothèse de travail.All the neurodegenerative diseases are to some extent associated with metabolic dysfunctions, characterized by impairment of the glycolytic pathway, the main cerebral energetic source. However, the brain has the ability to use an alternative carbon source for energy production, the lipids. The process, known as fatty acid -oxidation, involves an oxidoreductase superfamily, which uses substrates made of fatty acid linked to Coenzyme A (CoA) via a thioester bond. These enzymes include numerous isoforms, in relation to the highly structural variability of fatty acids. The end products of the process are the ketone bodies -hydroxybutyrate and acetoacetate. When administered to rat or mice, or used in in vitro studies, ketone bodies exert a neuroprotective effect in the context of many diseases. However, as far as chronic diseases are concerned, a long-term administration of these compounds has adverse effects not yet well assessed. Therefore a better strategy would be to regulate the fatty acid -oxidation pathway i.e. to enhance it, however only when necessary. We explored this possibility in the MPTP mouse model of Parkinson s disease, using pantethine, the pro-vitamin B5, a thiol widely spread in the living world. The choice of this compound is dictated by the fact that its reduced form, pantetheine, constitutes the active moiety of CoA. Therefore pantethine/pantetheine is the necessary cofactor for lipid metabolism, including fatty acid -oxidation. We determined 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (HAD) activity, which catalyses 3-hydroxybutyryl-CoA oxidation, yielding acetoacetyl-CoA. We found that the enzyme was inhibited in MPTP-intoxicated mice. The activity was restored by pantethine treatment, leading to the increase of circulating levels of ketone bodies. We underline that this rise was observed only in MPTP-intoxicated mice, not in healthy ones. The overall result was mitigation of dopaminergic injury in the nigrostriatal area, in such a way to allow normal mouse motility. In fact, protection is likely to be due to a cumulative effect of the treatment: even though pantethine is a small and simple structure, it displays a multifaceted activity. Among other properties, pantethine is anti-inflammatory (by inducing the enhancement of GSH stores and by inhibiting the activation of cell response to pro-inflammatory factors), antioxidant and hypolipidemic. In conclusion, our work illustrated the feasibility of a therapeutic strategy which targets simultaneously several events in the pathogenic cascade leading to Parkinson s disease, including the restoration of the energy metabolism. Our opinion is that such approach could be applied to other complex diseases. Preliminary studies on Friedreich ataxia and cerebral malaria tend to confirm our hypothesis.AIX-MARSEILLE2-BU Méd/Odontol. (130552103) / SudocSudocFranceF