Réactions domino palladocatalysées, outil efficace pour la synthèse de nouveaux analogues de la combrétastatine A4 à visée antivasculaire

La combrétastatine A4, chef de file des agents antivasculaires, est actuellement en étudeclinique de phase III. Cette molécule d origine naturelle est un puissant inhibiteur de lapolymérisation de la tubuline qui cible in vivo spécifiquement les cellules endothélialestumorales, induisant une obstruction du vaisseau sanguin et la nécrose de la masse tumorale.De nouvelles structures hétérocycliques (oxindole, isochromanone, isoquinoléinone etaroylindole), analogues contraints de la CA4 ont été conçues et synthétisées via des réactionsdomino catalysées par le palladium. Ces composés ont été évalués pour leur capacité à arrondirles cellules EAhy926, à inhiber de polymérisation de la tubuline et leur cytotoxicitéThe antivascular agent combretastatin A4 is currently in a phase III clinical trial. This naturalproduct is a tubulin polymerization inhibitor that rapidly and selectively disrupts abnormaltumour vasculature and causes a vascular shutdown leading to a massive ischemic necrosis ofthe tumour cells.Several new heterocyclic constrained analogues of CA4 (oxindole, isochromanone,isoquinolinone and aroylindole) were considered and synthesized by palladium catalyzeddomino reactions. These compounds were evaluated toward their ability to round up endothelialcells, to inhibit tubulin polymerization. Their cytotoxicities on tumour cells were alsodeterminedPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF