Mécanismes physiopathologiques du déficit cognitif associé aux mutations du gène IL-1 receptor accesory protein like-1

Les mutations du gène IL1-Receptor Accessory Protein Like 1 (IL1RAPL1) sont associées à un déficit cognitif isolé ou associé à l autisme. Cette protéine transmembranaire appartient à une nouvelle famille de récepteurs à l IL-1. Sa structure est similaire à celles de ces récepteurs mais elle possède en plus un domaine cytoplasmique spécifique à son extrémité carboxy-terminale. IL1RAPL1 interagit via cette région avec NCS-1, senseur calcique neuronal impliqué dans la régulation de l exocytose. En utilisant une lignée de cellules neuroendocrines, nous avons montré que la surexpression d IL1RAPL1 a un effet inhibiteur sur l exocytose et sur les courants calciques de type N. Cette inhibition est dépendante de l'interaction d'IL1RAPL1 avec NCS-1. La région C-terminale d IL1RAPL1 contient également un motif d interaction avec PSD-95, molécule d échafaudage de la synapse excitatrice. La caractérisation du modèle murin montre le rôle d IL1RAPL1 dans la régulation de la localisation synaptique de PSD-95 en contrôlant la voie des kinases JNK et la phosphorylation de PSD-95. Le déficit en IL1RAPL1 aboutit in vivo à une diminution du nombre de synapses excitatrices dans l hippocampe et une altération de la plasticité synaptique. Dans le cervelet, l inactivation d IL1RAPL1 induit un déséquilibre de la balance inhibition/excitation au cours du développement post-natal. L ensemble de ces résultats montre qu IL1RAPL1 est impliquée dans le fonctionnement de la synapse et la maturation des réseaux neuronaux. De plus, la régulation de la voie de signalisation JNK par IL1RAPL1 ouvre des perspectives de correction du déficit synaptique présent chez la souris et peut-être, chez l homme.PARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF