Impact de la signalisation calcique dans les maladies de la chaine respiratoire mitochondriale (étude du déficit du complexe II associé au syndrôme de Leigh)

Nonobstant les avancées des connaissances sur les bases génétiques de la phosphorylation oxydative (OXPHOS) liées aux maladies les facteurs déterminants à la moléculaire et / ou cellulaire, pour dysfonctionnement de tissus spécifiques ne sont pas complètement compris. Nous avons étudié les événements cellulaires associés, déficit du complexe II de respiratoire mitochondriale dans deux modèles: fïbroblastes humains issus d'un patient avec mutation SDHA (succinate dehydrogenase subunit A) et les fïbroblastes et les cellules neuronales dérivées des cellules chroniquement traitées avec des inhibiteurs du complexe II. La mutation ou l'inhibition du complexe II ont été présentés afin de déterminer une augmentation importante signaux Ca2+ basal et provoqué par des agonistes dans le cytosol et les mitochondries, en parallèle avec le dysfonctionnement mitochondrial (la perte du potentiel de membrane mitochondrial ( mit), réduction de la production de l'ATP mitochondrial ([ATP]mt) et des espèces réactives d'oxygène (ROS)). Le surcharge Ca2+ Cytosolique et mitochondrial a été associé à: i / une baisse l'expression de SERCA2b et PMCA; ii / augmentation de la fuite du Ca2+ RE; iii / diminution de la motilité mitochondriale; iv / augmentation des sites contacts RE-mitochondrie et v / augmentation de la capacité d'absorption du calcium mitochondrial. Fait intéressant, nous avons montré que les cellules déficientes en complexe II ont développé une production d'ATP glycolytique Ca2+ dépendant. En outre, l'augmentation de la charge Ça2 *mitochondriale a lieu avant la perte Aymit et a été montré pour être impliquée dans le développement de la pathologie mitochondriale. Ces résultats ont révélés l'importance de la signalisation Ca2+ dans le contrôle des bioénergétiques cellulaires liés au déficit complexe II de la chaîne respiratoire. Nos résultats peuvent contribuer à la compréhension de la pathologie liée à la carence en complexe II et des maladies de la chaîne respiratoire mitochondriale en général.Despite advanced knowledge on the genetic basis of oxidative phosphorylation (OXPHOS)-related diseases, the molecular and/or cellular detenninants for tissue specific dysfunction are not completely understood. We studied the cellular events associated with initochondrial respiratory complex II deficiency in two models: human fibroblasts derived from a patient harbouring SDHA (succinate dehydrogenase subunit A) mutation and fibroblasts and neuronal derived cells treated chronically with complex II inhibitors. Mutation or inhibition of complex II were shown to determine a large increase of basal and agonist-evoked Ca2+ signals in the cytosol and the mitochondria, in parallel with initochondrial dysfunction (membrane potential ( mit) loss, [ATP] reduction and Reactive Oxygen Species (ROS) production). Cytosolic and initochondrial Ca2+ overload was shown to be associated with: i/ down- expression of SERCA2b and PMCA; ii/ increased ER Ca2+ leakage; iii/ decreased initochondrial motility; iv/ increased ER-mitochondria contact sites; and v/ increased initochondrial calcium uptake capacity. Interestingly, we showed that complex II deficient cells developed a Ca2+ dependent glycolytic ATP production. Moreover, increased mitochondria! Ca2+ load occurred prior to Av|/nl), loss and was shown to be implicated in the development of initochondrial pathology. These results revealed the importance of Ca2+ signalling in the control of the cellular bioenergetics outcomes linked to respiratory chain complex II deficiency. Our findings may help in the understanding of the pathology linked to complex II deficiency and to mitochondrial respiratory chain diseases in generalPARIS5-BU Méd.Cochin (751142101) / SudocSudocFranceF