Nouveaux mécanismes molécualires impliqés dans la pathophysiologie du syndrome néphrotique

Chez l'homme, des mutations des gènes podocytaires WT1 et NPHS2 sont à l'origine de syndromes néphrétiques et perturbent ces interactions pour aboutir à des lésions de sclérose glomérulaire. Pour identifier de nouveaux mécanismes moléculaires impliqués dans ces processus pathologiques, plusieurs modèles murins ont été utilisés. Le premier est un modèle d'invalidation constitutive du gène Nphs2, codant la podocine, une protéine majeure du diaphragme de fente. Les animaux développent un syndrome néphrétique dont la progression est modulée par le fonds génétique et par l'environnement maternel. Par la technique de cartographie de QTL, deux régions sur les chomosomes 3 et 7 ont été associées avec la sévérité de la maladie. Nous proposons également le gène Cyr61 comme modificateur de la maladie rénale. Nous avons également réalisé un modèle murin comportant une mutation hétérozygote de Wtl, qui code un facteur de transcription majeur du podocyte. Le gène Scel, codant la scielline, est sous-exprimé dans les souris mutantes, est exprimé dans le podocyte et est une cible directe de WT1. La sous-expression de Sulfl, codant pour une endosulfatase, est susceptible de modifier l'activité de facteurs de croissance dans le glomérule et de favoriser la sclérose glomérulaire. Sulfl est également une cible directe de WT1 au sein des podocytes. Enfin, Cyp26al est surexprimé dans les podocytes et pourrait être impliqué dans un processus de dédifférenciation de ces cellules.In humans, mutations in the podocyte genes WT1 and NPHS2 lead to nephrotic syndrome and to the disruption of this cross-talk which evolves to glomerulosclerosis. To identify novel molecular mechanisms involved in this pathological process, several mouse models were used. The first model is a Nphs2-deficient mouse. This gene encodes podocin, a major component of the slit diaphragm. We demonstrated that Nphs2-/- mice develop nephrotic syndrome, the severity of which depends on genetic modifiers and maternal environment. By QTL mapping, we isolated two loci linked to disease progression on chromosomes 3 and 7. Furthermore we demonstrated in this model that the angiogenic factor Cyr61 produced in podocytes may be involved in the progression of diffuse mesangiosclerosis and mesangiolysis. We also elaborated a mouse model with a heterozygous mutation of Wtl, which encodes a major transcription factor of the podocyte. The first gene Seel, encoding sciellin, is down-regulated in mutant mice and is shown for the first time to be expressed in podocytes. Moreover this gene is a direct target of WT1. The down-regulation of Sulfl, encoding an endosulfatase, may modify growth factors activity in the glomerulus and lead to glomerulosclerosis. Sulfl is also a direct target of WT1 in podocytes. Finally, Cyp26al encoding an enzyme degrading retinoic acid is up-regulated and may be involved in dedifferentiation of podocytes.PARIS5-BU Méd.Cochin (751142101) / SudocSudocFranceF