caractérisation génétique et phénotypique des déplétions de l'ADN mitochondrial

Les maladies mitochondriales forment le groupe le plus courant d'anomalies congénitales du métabolisme. Ces maladies représentent actuellement plus de 17% des consultations régulières de notre service de génétique médicale. Les déficits multiples de la chaîne respiratoire mitochondriale sont à l'origine d'un grand nombre de maladies mitochondriales. Ils se caractérisent par des atteintes multi-viscérales responsables la plupart du temps d'un décès précoce dans les premières années de vie des patients atteints par ce type de pathologie. Depuis une quinzaine d'années, notre laboratoire a recruté un très grand nombre de patients présentant un déficit multiple de la chaîne respiratoire (CR). En 2001, il a été mis en évidence qu'un tout nouveau type d'anomalie touchant l'ADN mitochondrial (ADNmt) pouvait être à l'origine de ces déficits multiples. Ces anomalies sont des modifications quantitatives de l'ADNmt connues sous le nom de déplétions de l'ADNmt. Le recrutement important de cas de déficits multiples et le faible rendement de diagnostic moléculaire établi nous a incité à considérer les déplétions de l'ADNmt comme origine potentielle de déficits multiples de la chaîne respiratoire. Le travail de recherche présenté dans ce manuscrit a eu pour objectif tout d'abord d'estimer l'incidence des déplétions de l'ADNmt dans notre cohorte de patients atteints de déficit multiple de la CR. Nous nous sommes ensuite attachés à définir les atteintes cliniques associées à ces déplétions de l'ADNmt. Enfin, l'étude des gènes connus de déplétion de l'ADNmt DGUOK, POLG1 et TK2 nous a permis de mieux caractériser ces patients. Par la suite, l'étude par cartographie génétique de nos familles consanguines avec déplétions de l'ADNmt et de mutation actuellement inconnue, nous a conduit à la première identification de mutations récessives dans le gène PEO1 responsables d'un syndrome hépatocérébral de déplétion de l'ADNmt. La dernière partie de ce manuscrit rapporte l'étude en cours de cartographie génétique et de séquençage de gènes candidats pour une famille consanguine présentant un autre type de syndrome hépatocérébral associé à un déficit multiple de la chaîne respiratoire. L'ensemble de ce travail a permis à notre laboratoire d'acquérir de meilleures connaissances de l'origine génétique des déficits multiples de la chaîne respiratoire associés à une déplétion de l'ADNmt et d'améliorer ainsi le conseil génétique d'une partie des maladies mitochondriales.Mitochondrial diseases are a common group of metabolism pathologies. Nowadays, they represent more than 17% of our clinical consultations. Multiple respiratory chain deficiency account for an important number of mitochondrial disease and are characterised by a multi-systemic organ involvement leading to early death. Since these last 15 years, we have recruited a large number of patients with multiple respiratory chain deficiency. In 2001, it has been shown that a mtDNA quantitative anomaly was at the origin of this defect also named mtDNA depletions. The large number of patients with multiple respiratory chain deficiency and the weak yield of molecular diagnosis prompt us to consider mtDNA depletion as a cause of multiple respiratory chain deficiency. The aim of this work was firstly to estimate the incidence of mtDNA depletion in our series of multiple respiratory chain cases. Then, we characterised the genetic and phenotypic features of mtDNA depletions. Finaly, the study of one family among our consanguineous and/or multiplex patients allowed us to identify a new gene responsible for mtDNA depletions associated with a hepatocerebral failure. This gene also named PEO1 encodes for the mitochondrial Twinkle helicase which has been ever known to cause adult onset PEO in a dominant transmission. Finally, we have studied another consanguineous family with multiple respiratory chain deficiency and hepatic failure. This work allowed us to improve the genetic counselling in our laboratory especially for all patients with multiple respiratory chain deficiency associated with a mtDNA depletion.PARIS5-BU Méd.Cochin (751142101) / SudocSudocFranceF