Syndrome de détresse microcirculatoire et mitochondriale dans le sepsis

Le syndrome de défaillance microcirculatoire et mitochondrial du sepsis est une entité décrite récemment, qui explique probablement ce qu'on appelle le choc cryptique où les patients ont une pression artérielle normale, éventuellement un débit cardiaque normal et par contre au moins des anomalies de la microcirculation. Nous décrivons dans la première partie les particularités des atteintes microcirculatoires et mitochondriales lors du sepsis, leur liens prouvés chez l'animal et l'homme notamment pour ce qui est du pronostic de survie. Nous avons inclus dans ce travail deux parties concernant d'une part l'étude de la modulation de la microcirculation, dont une étude clinique et d'autre part l'étude de la modulation de la fonction mitochondriale, notamment le potentiel de membrane mitochondrial. Dans le premier article nous étudions les effets sur la microcirculation avec un laser-Doppler cutané de la sédation habituelle dans les services de réanimation, nous montrons que l'adaptation de vasomotion et que le pic d'hyperémie après une épreuve d'occlusion sont moindres après mise en route de la sédation alors qu'on n'observe pas de modification du débit cardiaque. Dans le deuxième nous avons étudiés les effets cardiaques, sur la pression artérielle et sur la microcirculation, de la protéine C activée. On constate que la protéine C activée prévient en traitement préventif la dysfonction cardiaque, la chute de pression artérielle, les anomalies microcirculatoires d'une part et d'autre part, que les taux de TNF-a, de dérivés du NO, de myéloperoxydase. Dans le troisième article, nous prouvons pour la première fois que le glycocalyx est dégradé dans le sepsis, que cette dégradation s'accompagne de modifications microcirculatoires et d'un stress oxydatif et que ces trois anomalies sont aussi prévenues par un traitement par la protéine C activée. Dans la deuxième partie, la mitochondrie a été la principale cible de nos expérimentations. Dans le premier article, nous montrons que les dérivés des sphingolipides provoque une dysfonction myocardique ex vivo et in vitro, et que ces dysfonctions s'accompagnent d'un relargage de cytochrome c dans le cytoplasme, d'une baisse du potentiel de membrane mitochondrial par marquage fluorescent en microscopie confocale. Dans le deuxième article, nous prouvons que la modulation de B-cL2, un facteur régulateur du potentiel de membrane mitochondrial, notamment chez des souris transgéniques surexprimant B-cL2, peut empêcher le début de l'apoptose mitochondriale et en parallèle la dysfonction cardiaque. Enfin, dans le troisième article, nous montrons dans un modèle de CLP chez la souris que des modulateurs médicamenteux du pore de transition de la mitochondrie étaient également capables d'améliorer le fonctionnement de la chaîne respiratoire chez des mitochondries isolées et d'améliorer la tolérance aux ions calcium en maintenant le potentiel de membrane mitochondrial. Notre hypothèse finale est que ce n'est pas l'oxygène qui est central au départ dans la dysfonction mitochondriale lors du sepsis mais la dissipation du potentiel de membrane, qui est probablement un moyen d'hibernation qui explique une dysfonction cardiaque temporaire dans les meilleurs cas. Les voies de recherche chez l'animal et chez l'homme vont pour nous consister à prouver ce lien de cause à effet entre la dysfonction mitochondriale concernant le potentiel de membrane et l'enclenchement de dysfonctions d'organes dans le sepsis. Une partie de ces futurs travaux va consister à trouver des moyens thérapeutiques et diagnostiques pour traiter après avoir repérer les patients qui ont besoin de rester en hibernation et ceux qu'on doit aider à en sortir.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF