Implication des facteurs de choc thermique HSF1 et HSF2 dans la réponse à l'inhibition du protéasome

Les cellules d un tissu sont soumises à des variations de leur environnement qui sont susceptibles de perturber leur équilibre et de provoquer un stress. Afin de se défendre, elles se sont dotées de mécanismes adaptatifs spécifiques du type de composants affectés (lipides, acides nucléiques, protéines). Ce travail s est intéressé au stress protéotoxique provoqué par une inhibition du protéasome. La réponse mise en place se caractérise par une surexpression des protéines de choc thermique (HSPs) qui est dépendante d un événement transcriptionnel impliquant les facteurs de transcription HSF. Ce travail s est focalisé sur le rôle d HSF1 et d HSF2 dans cette réponse. Nous avons montré qu HSF1 est primordial pour l induction des HSPs alors qu HSF2 intervient dans l expression des sous-unités du protéasome. De plus, nos résultats montrent que les isoformes d HSF2 ont des rôles opposés sur l activité transcriptionnelle d HSF1 et que la quantité relative de ces isoformes est régulée par l inhibition du protéasome. Ce dernier est une cible dans la lutte contre le cancer et des traitements le ciblant existent. Cependant, des cancers résistent et le développement d inhibiteurs d HSF2 pourrait être envisagé pour augmenter l effet de ces drogues.Cells of a tissue are subject to changes in their environment that can disrupt their balance and to cause stress. To defend themselves, the cells are equipped with adaptive mechanisms specific to the type of affected components (lipids, nucleic acids, proteins). This work focused on proteotoxic stress caused by proteasome inhibition. The established answer is characterized by an overexpression of heat shock proteins (HSPs) which is dependent on a transcriptional event involving transcription factors HSF. This work has focused on the role of HSF1 and HSF2 in response to proteasome inhibition. We have shown that HSF1 is essential for the induction of Hsps whereas HSF2 mediate proteasome subunit expressions. Moreover, data obtained have show that HSF2 isoforms have opposite roles in transcriptional activity of HSF1 and the relative amount of these two isoforms is regulated by proteasome inhibition. Proteasome is a target in the fight against cancer and treatments targeting it exist. However cancers are resistant and development of inhibitors of HSF2 could be a valuable approach to increase the therapeutic effect of these drugs.RENNES1-BU Sciences Philo (352382102) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF