Biomolécules innovantes pour la thérapie des cancers

Les cellules Natural Killer (NK) sont des cellules du systèmes immunitaire qui ont un rôle crucial dans l'élimination des cellules transformées lors des stades précoces de la tumorigénèse. L'immunosurveillance anti-tumorale médiée par les cellules NK dépend de la balance entre les signaux activateurs et inhibiteurs résultant de l'interaction entre les ligands exprimés par les cellules tumorales et les récepteurs de surface des cellules NK. Le récepteur NKG2D est un des récepteurs activateurs constitutivement exprime par les cellules NK. ce récepteur lie divers lignands dont MICA (MHC-1 Chain-related protein A) et Rae1 (Retinoic acid early transcript 1) qui sont exprimés respectivement par les cellules transformées humaines et murines.Les cellules NK expriment aussi des récepteurs s'associant à la partie Fc des anticorps (Ac) (Fc R). Ces récepteurs sont responsables du mécanisme de cytotoxicité dépendante des Ac qui est notamment activé par les Ac monoclonaux utilisés en thérapie anti-cancéreuse. Nous avons produit les biomolécules recombinantes à l'aide de fragments d'Ac anti -tumoraux dans le but de restaurer les ligands MICA ou Rae1- à la surface des cellules tumorales et de façon exogène. Nous avons démontré que les cellules tumorales associées aux biomolécules sont efficacement lysées par les cellules NK. Nous avons également montré que les biomolécules humaines induisent une augmentation synergique de la lyse des cellules tumorales lorsqu'elles sont associées à des Ac thérapeutiques et en présence de cellules mononucléées du sang périphérique non activées (hPBMCs). In vivo, la biomolécule murine composée du ligand Rae1- a un effet inhibiteur sur la croissance tumorale de souris immunocompétentes greffées avec des cellules cancéreuses syngéniquesNatural Killer (NK) are immune cells playing crucial role in the transformed cell elimination at carly stage of tumorigenesis. It is now well established that NK cells participate by their constitutive expression of Fc receptor to the antibody dependant celle cytotoxicty (ADCC) phenomenom and by so to the efficacy of cancer treatment with anti-tumor naked monoclonal antibodies (mAbs). NKG2D (NK Group 2-D) is one of the other constitutive NK cells activator receptors expressed by NK cell. This receptor binds several ligands including MICA (MHC classI Chain-related protein A) in human and Rae1- (Retinoic acid early transcript 1) in mice. We produced recombinant biomolécules based on anti-tumor antibody fragment directed against HER2 or CEA and both murine and human NKG2D ligands with the goal to immunotarget and increase the presence of these ligands at the tumor cell membrane. In vitro, tumor cells incubated with these purified biomolecules showed positive staining for NKG2D ligands and were more efficiently lysed by NK cells. More importantly, we demonstrated that these biomolecules can act in combination with naked mAbs to generate additive cytotoxicity against tumor cells by noon activated hPBMCs. In vivo, after intravenous injection, biomolecules showed specific tumor localization. In immunocompetent mice, the murine anti-HER2-RAE1 biomolecule inhibited syngeneic tumor developmentMONTPELLIER-BU Médecine UPM (341722108) / SudocMONTPELLIER-BU Médecine (341722104) / SudocSudocFranceF