Voies de régulation de la fonction mitochondriale dans les modèles de tumeurs thyroïdiennes

L'énergie indispensable au fonctionnement de la cellule est produite principalement par la mitochondrie grâce au mécanisme de phosphorylation oxydative impliquant des protéines codées par le génome nucléaire et celui de la mitochondrie. La coordination transcriptionnelle de ces génomes est nécessaire à la biogenèse de mitochondries fonctionnelles, et est assurée par divers facteurs de transcription, tels que les NRFs (Nuclear Respiratory Factors) et les ERRs (Estrogen-Related Receptors). Leur efficacité transcriptionnelle est contrôlée par les coactivateurs de la famille PGC-1 (Peroxisome proliferator-activated receptor g Coactivator-1) PGC-1a, PGC-1b et PRC (PGC-1-Related Coactivator) dont l'expression dépend de signaux endogènes ou environnementaux. Afin de préciser le rôle de PRC dans le dialogue nucléo-mitochondrial, nous avons utilisé plusieurs modèles cellulaires de carcinomes folliculaires thyroïdiens humains (RO82 W-1, FTC-133 et XTC.UC1) présentant une richesse en mitochondries, une orientation métabolique et des niveaux d'expression de PRC et de PGC-1a différents. Ce travail a mis en évidence le rôle clef du complexe ERRa PRC dans la biogenèse de mitochondries fonctionnelles. PRC semble par ailleurs coordonner les phases du cycle cellulaire selon l'efficacité du métabolisme énergétique mitochondrial et le statut redox de la cellule. Dans ces modèles, notre travail a mis en évidence un rôle du monoxyde d'azote et du calcium comme régulateurs de la biogenèse et de la fonction mitochondriales PRC-dépendantes. L'ensemble de ces données fait du coactivateur PRC et des voies qui régulent sa fonction des cibles thérapeutiques potentielles dans les tumeurs.The main source of energy in the cell derives from the mitochondria through the oxidative phosphorylation process involving proteins coded by both nuclear and mitochondrial genomes. The transcriptional coordination of these genomes is necessary for the biogenesis of functional mitochondria, and is managed by several transcription factors, such as NRFs (Nuclear Respiratory Factors) and ERRs (Estrogen-Related Receptors). Their transcriptional efficiency is controlled by the coactivators of the PGC-1 (Peroxisome proliferator-activated receptor g Coactivator-1) family PGC-1a, PGC-1b and PRC (PGC-1-Related Coactivator) their expression depending on endogenous or environmental signals. In order to specify the role of PRC in the nucleo-mitochondrial crosstalk, we used several cellular models of human follicular thyroid carcinomas (RO82 W-1, FTC-133 and XTC.UC1) presenting different mitochondrial richness, metabolic orientation and expression level for PRC and PGC-1a. This work highlighted the key role of the ERRa PRC complex in the biogenesis of functional mitochondria. Moreover, PRC seems to coordinate cellular cycle phases with the efficiency of mitochondrial energetic metabolism and the cellular redox status. In these models, our work pointed out a role for nitric oxide and calcium as regulators of the PRC-dependent mitochondrial biogenesis and function. All these data suggest that PRC coactivator and its regulating pathways could be potential therapeutic targets for solid tumors.ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF