Etudes pharmacocinétiques en pédiatrie (pré-requis, modélisation et analyse de la variabilité génétique et non-génétique)

Les modifications de la composition corporelle, la maturation des différents organes et l ontogenèse des enzymes de métabolisme et de transport des médicaments sont responsables d importantes variabilités de la pharmacocinétique, liées au développement chez l enfant. L objectif de cette thèse est d analyser les différentes étapes permettant de réaliser les études pharmacocinétiques en pédiatrie dans des conditions optimales : analyse de la littérature et notamment des données adultes, pré-requis analytiques, planification et réalisation de l étude, analyse des données obtenues. Les résultats permettent ensuite d améliorer la prise en charge thérapeutique chez l enfant s appuyant, si nécessaire, sur une optimisation du monitoring. Nos travaux ont porté sur ces différentes étapes, illustrées chacune par un exemple. 1) les pré-requis analytiques sont représentés par la mise au point du dosage de la ciprofloxacine en micro HPLC-MS, 2) la réalisation de l étude et l analyse des données de pharmacocinétique classique sont illustrées à travers l exemple des antirétroviraux chez les enfants infectés par le VIH, 3) la réalisation de l étude et l analyse des données de pharmacocinétique de population sont illustrées par les études des immunosuppresseurs chez les enfants transplantés rénaux. La prise en compte puis l analyse de l impact de la variabilité pharmacogénétique sont incluses dans ces études, 4) l utilisation du modèle de pharmacocinétique de population dans le suivi thérapeutique est présentée avec deux médicaments souvent utilisés en néphrologie qui sont le mycophénolate mofétil pour la néphrose et le valganciclovir pour le CMV. La thèse présente ainsi les différents aspects des études pharmacocinétiques en pédiatrie, et en particulier l utilisation de la modélisation pour décrire et expliquer la variabilité pharmacocinétique chez l enfant et optimiser secondairement le monitoringThe organ maturation, changes in body composition and ontogeny of metabolising enzymes and transporters are responsible for the developmental changes of pharmacokinetics in children. The objective of this thesis is to analyse the different steps of the pharmacokinetic studies in children (requirements, conduction and data analysis). The results will optimise drug use including therapeutic drug monitoring. The thesis includes studies concerning these different steps illustrated by examples 1) analytical requirements were demonstrated by the development of a highly sensitive analytical method of ciprofloxacin with micro-HPLC-MS, 2) the conduct and data analysis of classical pharmacokinetic studies were demonstrated with the example of antiretroviral drugs in HIV infected children, 3) the conduct and data analysis of population pharmacokinetic studies were illustrated by the use of immunosuppressants in renal transplant children. In addition, integration of pharmacogenetic variability was included in these studies. 4) the importance of population pharmacokinetic modelling for therapeutic drug monitoring was also demonstrated with two drugs frequently used in nephrology which are mycophenolate mofetil in patients with nephrotic syndrome and valganciclovir in cytomegalovirus infected patients. The thesis illustrates the different aspects of pharmacokinetic studies and primarily, modelisation in order to describe and explain pharmacokinetic variability in children and then optimise monitoringPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF