Étude par la modélisation pharmacologique de la non-observance aux chimiothérapies anticancéreuses orales

Traditionally, anticancer chemotherapies are administered intravenously in hospital settings. For now few years, more and more cytotoxic treatments are available as oral form and patients can be treated at home. Besides the improvement in terms of quality-of-life, this relatively new route of administration in oncology implies some obvious modification in the treatment management, and oncologists have to face now the problem of non-compliance, which could undermine the efficacy and the safety of the chemotherapy. The presented PhD work is focused on the questions of interaction of non-compliance with pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) for an oral anticancer chemotherapy, which I studied through two main axes: (i) the impact of non-compliance on toxicity: since there were no available data of compliance and toxicity with an oral cytotoxic treatment, the modeling & simulation approach seemed compulsory. A dynamic dose-toxicity model has been built and validated, relating actual administrations to toxicity scores, assuming perfect compliance. Then, the impact of noncompliance on this toxicity has been investigated by simulations. (ii) the development and evaluation of the performance of a method to estimate patient compliance from limited pharmacokinetic information. The results obtained from the Modeling & Simulation approach will be confronted to the results of the future clinical study OCTO (Compliance to an Oral ChemoTherapy), where patient compliance to an oral chemotherapy, efficacy and safety will be measured simultaneously. The PK-based estimation method of compliance will also be clinically evaluated, associated to electronic monitoring. This study will be the basis of tools for clinicians, helping in the evaluation of patient compliance and in the optimal adaptation of the treatment in case of severe toxicitiesTraditionnellement, les chimiothérapies anticancéreuses sont administrées par voie intraveineuse, dans un cadre hospitalier. Depuis quelques années, un nombre croissant de traitements cytotoxiques sont disponibles sous forme orale, ce qui permet aux patients un traitement ambulatoire. Outre l amélioration de la qualité de vie, ce mode d administration, relativement nouveau en oncologie, implique des changements évidents dans la gestion du traitement, et les oncologues doivent maintenant faire face à la non-observance, qui peut remettre en cause l efficacité et la sûreté du traitement. Ce travail de thèse concerne l interaction de l observance avec la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) d une chimiothérapie anticancéreuse orale, que j ai étudiée selon deux axes principaux : (i) l impact de la non-observance sur la toxicité : puisque des données alliant à la fois observance et toxicité ne sont pas disponibles pour un agent cytotoxique oral, une approche de modélisation et simulation est alors indispensable. Un modèle de la dynamique d une toxicité a été construit et validé, reliant les administrations aux scores de toxicité, en supposant une observance parfaite. Dans un second temps, l impact de la non-observance sur cette toxicité a été exploré par simulation. (ii) le développement et l évaluation de la performance d une méthode d estimation de l observance médicamenteuse à partir d une information pharmacocinétique limitée. Les résultats obtenus, issus de l approche de modélisation et simulation, pourront être confrontés aux données de la future étude clinique OCTO (Observance à une ChimioThérapie Orale), où l observance des patients traités par une chimiothérapie orale sera mesurée, simultanément à l efficacité et aux toxicités. Cette étude permettra également d évaluer en clinique la méthode d estimation basée sur la pharmacocinétique, associée à une mesure électronique de l observance. Cette étude est à la base du développement d outils utilisables en clinique pour l évaluation de l observance des patients et l aide à l adaptation optimale des posologies en cas de toxicités sévèresLYON1-BU.Sciences (692662101) / SudocSudocFranceF