Reconnaissance de surfaces de protéines par des foldamères aromatiques

Les interactions protéine-protéine jouent un rôle primordial dans de nombreux processus biologiques. L importance de ces interactions a suscité le développement de nouvelles approches thérapeutiques qui ciblent ces complexes protéiques. Nous nous proposons d inhiber ces interactions en élaborant une stratégie de reconnaissance de surfaces de protéines par des molécules synthétiques de taille intermédiaire, les foldamères d oligoquinoline. Ces composés se replient en des structures hélicoïdales stables dont chaque élément constitutif peut être fonctionnalisé pour permettre des propriétés de reconnaissance de surface de protéine.Afin de valider ce concept, l interaction entre l anhydrase carbonique humaine de type II (HCAII) et son inhibiteur N-benzyl-4-sulphamoylbenzamide (SBB) a été sélectionnée comme système modèle. Plusieurs étapes de synthèse ont permis de concevoir de nouveaux foldamères capables de former un complexe avec l enzyme par l intermédiaire de l inhibiteur SBB et d un espaceur approprié. Chaque complexe protéine-foldamère a été co-cristallisé et l affinité des interactions a été caractérisée par dichroïsme circulaire induit et par résonance plasmonique de surface. Ce concept a ensuite été appliqué à une interaction protéine-protéine d intérêt thérapeutique, le complexe IL-4/IL-4R, dans le cadre du programme européenFOLDAPPI (FP7-PEOPLE-IAPP-2008).Protein-protein interactions play key roles in many biological processes as well as in many diseases. The importance of these interactions has led to the development of new therapeutic approaches that target protein interfaces. We have developed a protein surface recognition strategy to inhibit protein-protein interactions by using intermediate size organicmolecules called oligoquino line foldamers, that result in very stable and well defined helical structures. These helical backbones are used as templates within each building block can be modulated to allow protein surface recognition.In order to validate this concept, the well-characterized interaction between the enzyme human carbonic anhydrase II (HCAII) and its N-benzyl-4-sulphamoylbenzamide (SBB) inhibitor was selected as a model system. Multi-steps synthesis allowed functionalization of new foldamers able to bind to the enzyme through the SBB inhibitor attached by a spacer.Each foldamer protein complex was cocrystallized and the affinity of the interactions was assayed using both induced circular dichroïsm and surface plasmon resonance. The concept of using a foldamer against protein-protein interaction was then applied to a protein complex of therapeutic interest, IL-4/IL-4R, within the European FOLDAPPI program (FP7-PEOPLEIAPP- 2008).BORDEAUX1-Bib.electronique (335229901) / SudocSudocFranceF