Etude de l'interaction de la cytokératine 8 et de la protéine CFTR (nouvelle cible thérapeutique pour la mucoviscidose)

La mucoviscidose est une maladie génétique létale causée par des mutations du gène cftr CFTR , la plus fréquente est la délétion d une Phénylalanine en position 508 (F508del) au sein du domaine de liaison aux nucléotides 1 (NBD1). Cette mutation est responsable d un transport intracellulaire défectueux de la protéine CFTR, qui est dégradée avant d atteindre la membrane plasmique. Le défaut d adressage est à l origine de l absence de sécrétion des ions chlorure corrélée à l absorption accrue d ions sodium, entrainant la présence d un mucus épais et visqueux à la surface des cellulesde l épithélialesum pulmonaires. Ce projet de thèse s est focalisé sur l étude deous nous sommes intéressés à l interaction entre la protéine CFTR et le réseau de cytokératines. Les résultats de nos travaux, nous ont conduit à explorer L explorer d une nouvelle piste potentiellement thérapeutiques basée sur l inhibition de l interaction entre la cytokératine 8 (K8) et la forme mutée F508del-CFTR dans la mucoviscidose, en utilisant pendant 72h desune approche siRNA). Cette approche a été testée dans un modèle cellulaire HeLa et dans un modèle murin F508del/F508del. Dans les deux cas Cce traitement a permis d adresser la protéine mutée à la membrane plasmique. La de restaureration de la fonction CFTR. L ensemble de ces résultats suggère que l augmentation d expression l activation de F508del-CFTR induite par une diminution de l expression dea K8 et de l interaction entre ces deux protéines, pourrait être représenter une piste thérapeutique dans la mucoviscidose chez des patients porteurs de la mutation F508delPARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF