Développements et applications d'approches protéomiques pour la recherche de cibles du cancer de l'ovaire et de la prostate

Mon travail de thèse a été consacré à l optimisation et l utilisation de techniques en protéomique clinique, et plus particulièrement de l imagerie MALDI, pour la recherche et l identification de marqueurs pathologiques. C est pourquoi nous avons, dans un premier temps, développé et appliqué des outils d'analyse statistique basés sur la PCA et la classification hiérarchique, appelés PCA-SDA. Ceux-ci offraient une combinaison intéressante avec l'imagerie MALDI et permettaient une simplification des données, une recherche fine des variations moléculaires au sein du tissu et une classification sur la base des profils moléculaires obtenus localement sur les tissus. Appliquée ensuite sur des études de biopsies de cancer de l ovaire, cette approche nous a permis de détecter et d identifier plusieurs marqueurs potentiels jouant un rôle dans la réponse du système immunitaire, l adhésion et l invasion tumorale. Or, ces mécanismes sont connus pour impliquer des protéases, les proprotéines convertases, dans la maturation des différentes protéines impliquées dans le développement tumoral. Dans ce contexte, nous avons étudié leur expression dans le cancer de la prostate. Il s est avéré que seule PACE4 était surexprimée dans cette pathologie et nous avons pu établir son rôle primordial à la fois dans la prolifération cellulaire à l aide d études in vitro, et dans l évasion apoptotique par approche protéomique, suite à l identification de TRPS1, un facteur de transcription impliqué dans l apoptose. Le rôle prépondérant de PACE4 fait de cette enzyme une cible thérapeutique potentielle du cancer.My PhD s work has been completely devoted to the optimization and the use of technologies in clinical proteomics, especially MALDI imaging, for research and identification of disease markers. Therefore we have initially developed and applied the tools of statistical analysis based on PCA and hierarchical clustering, called PCA-SDA, which offered an interesting combination with MALDI imaging and allow simplification of data, fine search of molecular changes within the tissue and a classification based on molecular profiles obtained locally on the tissues. Then applied on ovarian cancer biopsies study, this approach allowed us to detect and identify several potential markers playing a role in immune response, adhesion and tumor invasion. However, these mechanisms are known to involve proteases, like proprotein-convertases, in the maturation of various proteins implicated in tumor development. In this context, we studied their expression in prostate cancer. It pointed that only PACE4 was over-expressed in this disease and we were able to establish its role in cell proliferation using in vitro analysis and in apoptotic evasion with the identification of TRPS1, a transcription factor involved in apoptosis, by proteomics approach. So, PACE4 is a potential therapeutic target for cancer due to its leading role in tumor cell capacities.LILLE1-Bib. Electronique (590099901) / SudocSudocFranceF