Rôle des chimiokines dans diverses pathologies inflammatoires et développement des outils pronostiqués et thérapeutiques

Le système des chimiokines coordonne la migration des leucocytes dans l'immunité et l'inflammation. Il est également impliqué dans la pathogenèse de nombreuses maladies humaines. Les variations génétiques naturelles dans les gènes codant pour les chimiokines et les récepteurs de chimiokines pourraient être responsables d'une dérégulation de leur expression ou de modifications de leur structure. Ainsi, ces variations peuvent moduler les réseaux de recrutement cellulaire, modulations qui peuvent alors devenir des facteurs de résistance ou de susceptibilité dans l'évolution clinique de certaines pathologies. Pour cette raison, nous avons étudié certains polymorphismes fonctionnels des chimiokines et de leurs récepteurs dans cette thèse dans deux pathologies inflammatoires liées à l'immunité: l'asthme et l'arthrite rhumatoïde. Le but de cette étude était de rechercher le rôle des chimiokines et de leurs récepteurs dans la susceptibilité à et/ou l'évolution clinique de l'asthme et l'arthrite rhumatoïde. Les fréquences alléliques des polymorphismes CCL2-2578G, CCL2-927C, CCR2-V64I,CX3CR1-V249I et CX3CR1-T280M ont été étudiées chez les enfants asthmatiques résidant en Tunisie. L étude cas-témoins et l'étude familiale ont suggéré un effet protecteur de l'allèle CCL2-2578G chez les enfants asthmatiques. La même approche a été appliquée dans une cohorte de patients d'origine caucasienne atteints d'arthrite rhumatoïde. Dans cette analyse, l'étude des génotypes et d'autres caractéristiques phénotypiques a révélé une association entre le génotype CX3CR1 T280M et le facteur rhumatoïde. L'étude a aussi permis de démontrer une interaction entre la présence du génotype T280M et le HLA-DR. Cependant, comme prévu, il y avait une forte association entre la présence du HLA-DR et de la présence du facteur rhumatoïde. En outre, des associations significatives ont été observées entre le génotype CX3CR1 249I et le score Larsen. Ces résultats sont compatibles avec le rôle fonctionnel connu de CX3CL1 dans la pathogenèse de l'arthrite rhumatoïde. Le blocage du recrutement des leucocytes dans les tissus pathologiques serait bénéfique aux personnes souffrant de maladies inflammatoires et auto-immunes. CX3CL1 participe à divers processus inflammatoires, notamment l'athérosclérose artérielle et cérébrale ainsi qu'à l'inflammation rénale. En utilisant une stratégie phage display , nous avons conçu un analogue hCX3CL1 avec un domaine N-terminal modifié. Les propriétés biochimiques et pharmacologiques de cette molécule ont été testées in vitro et in vivo. Cet antagoniste du CX3CR1 pourrait être utile dans des conditions inflammatoires où l'axe CX3CL1/CX3CR1 est engagéPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF