Etude des mécanismes de signalisation intracellulaire impliqués dans les dyskinésies induites par la L-DOPA dans un modèle de Parkinson chez la souris

Malgré les avancées thérapeutiques récentes, la L-DOPA reste le traitement de référence de la maladie de Parkinson (MP). Malheureusement, elle présente l inconvénient majeur de déclencher après 10 ans de traitement chez 70 à 90% des patients l apparition de mouvements anormaux involontaires qui sont souvent très handicapants. Ces mouvements anormaux sont considérés comme une maladie appelée dyskinésie induite par la L-DOPA (DIL). Il y a un besoin urgent de mieux comprendre les mécanismes de développement de ces mouvements anormaux pour les prévenir ou les réduire. Cette thèse comprend différents projets de recherche concernant l étude des mécanismes intracellulaires impliqués dans le développement des DIL dans un modèle de parkinson chez la souris. Plusieurs études montrent que le développement des DIL implique une signalisation intracellulaire aberrante induite par la L-DOPA dans le striatum dénervé de fibres dopaminergiques. En particulier, une hypersensitibilité du récepteur à la dopamine D1 liée à l augmentation de sa protéine G, Gaolf, a été retrouvée chez le modèle de rat parkinsonien ainsi que chez les patients de la MP. Dans l Article I, nous avons démontré que l augmentation de cette protéine persiste chez les souris dyskinétiques. De plus, cette augmentation est responsable de l hyperactivation de la voie de signalisation cAMP/PKA observée chez les souris dyskinétiques. Dans l Article I et II, nous avons démontré le rôle prépondérant d une autre voie de signalisation induite par la L-DOPA chez les souris dyskinétiques, la voie ERK (Extracellular signal-Regulated Kinase). Par ailleurs, nous avons étudié les profils d expression des gènes associés aux dyskinésiesPARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF