L'exposition prolongée de cellules de cancer colorectal aux agents chimiothérapeutiques induit une Transition Epithélio-Mésenchymateuse (EMT) et une augmentation de l'invasivité tumorale

Le cancer colorectal (CCR) est un problème majeur de santé publique puisque chaque année on dénombre plus d un million de nouveaux cas dans le monde. Malgré les efforts mis en place pour l amélioration des traitements, de nombreux patients meurent de ce cancer, suite au développement de résistances vis-à-vis des chimiothérapies. Les 3 principales classes de composés cytotoxiques utilisés en chimiothérapie pour le traitement du CCR sont le 5-fluorouracile (5-FU), l oxaliplatine et l irinotecan. L exposition clinique à ces agents anticancéreux est souvent associée à l apparition d une progression tumorale, rendant la tumeur plus agressive. Les déterminants moléculaires responsables de l acquisition de résistance, et du phénotype agressif qui lui est associé, restent peu connus à ce jour. L objectif de ce travail de thèse a donc été de caractériser l influence d une exposition prolongée au 5-fluorouracile, à l oxaliplatine et à l irinotecan, sur la biologie des cellules de CCR in vitro et in vivo. Ainsi, deux lignées d adénocarcinomes coliques ont été rendues résistantes au 5-fluorouracile, à l oxaliplatine et à l irinotecan. Les six lignées résistantes ont montré des changements morphologiques drastiques caractéristiques d une perte du phénotype épithélial, ainsi qu une augmentation du pouvoir de migration et d invasion in vitro. Toutes les lignées ont subies une Transition Epithélio-Mésenchymateuse (EMT) à différents degrés, et faisant intervenir des voies de signalisation différentes. Cette EMT a été conservée in vivo, et s est traduite par une augmentation du pouvoir métastatique des tumeurs établies à partir des cellules de CCR résistantes aux cytotoxiques. Pour la première fois, nous montrons que la résistance acquise à différents médicaments cytotoxiques induit une EMT, qui augmente l invasivité des cellules de CCR à la fois in vitro et in vivo. Cette étude nous a permis d élucider les mécanismes mis en place par les cellules de CCR afin d échapper à l action des médicaments utilisés en clinique et de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques afin de contourner cette résistance et l invasivité qui en résulte.PARIS-BIUSJ-Biologie recherche (751052107) / SudocSudocFranceF