Process Analytical Technology (suivi en temps réel d'une opération d'enrobage et de curing et nouvelles avancées dans la caractérisation du film polymère)

La mise en place de la démarche PAT (Process Analytical Technology), initiée par la FDA (Food and Drug Administration) s est développée au cours de ces dernières années, au sein de l industrie pharmaceutique. Grâce à des contrôles en continu au coeur des procédés de fabrication, elle permet une meilleure compréhension et une maîtrise de la formulation et du procédé, afin d assurer la qualité finale des médicaments.A travers ce travail, nous avons mis en place un suivi en temps réel, par spectroscopie proche infrarouge, d une opération d enrobage suite à l intégration d une sonde à l intérieur d une turbine d enrobage. La quantité d enrobage, déterminée par une simple et rapide pesée mais néanmoins soumise à la variabilité de la masse des comprimés nus, ainsi que l épaisseur du film, obtenue avec précision par imagerie térahertz ont servi de valeurs de référence pour calibrer l information spectrale. Dans les deux cas, ces deux attributs qualité critiques ont été prédits avec de faibles erreurs de prédiction, qui se sont révélées être similaires. Par ailleurs, la prédiction en temps réel des propriétés de dissolution de comprimés prêts à être libérés, à partir de spectres acquis in-line, a permis de déterminer l arrêt optimal de l opération d enrobage.Suite à un enrobage réalisé à partir d une dispersion aqueuse de polymère une étape supplémentaire de traitement thermique ou curing est généralement nécessaire afin de stabiliser le film d enrobage. Un travail de caractérisation mené à partir de techniques innovantes a permis d apporter un nouvel éclairage sur la compréhension des phénomènes impliqués dans la formation du film au cours du curing. La caractérisation approfondie de la structure d enrobage de comprimés soumis à un curing en turbine (conditions dynamiques) a mis en évidence la diminution de la porosité, couplée à l évaporation de l eau et à une meilleure organisation des chaînes de polymère au cours du curing. L étude de comprimés soumis à un curing de référence en étuve durant 24 h (conditions statiques) a confirmé l obtention d un film stable après 4 h de curing dynamique. De nouveaux phénomènes, indépendants du curing, liés à la cristallisation et à la migration de l alcool cétylique, couplée à la migration du lauryl sulfate de sodium, au sein de la couche d enrobage ont été détectés au cours de la conservation des comprimés enrobés.Implementation of PAT (Process Analytical Technology) approach has recently been promoted by the FDA (Food and Drug Administration) within the pharmaceutical industry. A desired goal of the PAT framework is to enhance understanding and control of the manufacturing process through timely measurements, during processing, to ensure final product quality. Real-time monitoring of a coating operation was performed from in-line Near Infrared (NIR) measurements inside a pan coater. Mass of coating materials, determined by simple and fast weighing but depending on core tablet weight uniformity, and film coating thickness, obtained from accurate and non-destructive Terahertz Pulsed Imaging (TPI) measurements, were used as reference values to calibrate NIR spectral information. In both cases, these two critical quality attributes were predicted with low predictive errors, which were found to be similar. In addition, real-time predictions of drug release from cured tablets were carried out by in-line NIR measurements. The coating operation was successfully stopped when desired dissolution criteria were achieved. A post-coating thermal treatment, known as curing, is generally required to stabilize film coating from aqueous polymer dispersion. Innovative techniques were jointly used to elucidate the underlying mechanisms of film formation along the curing process. This study provided a new insight into the tablet coating structure, highlighting a reduced internal coating porosity, a decrease in water content and showing a better structural rearrangement of polymer chains, with dynamic curing. All investigated techniques confirmed that a stabilized state was reached after a 4 h dynamic curing in comparison with a reference curing carried out in an oven for 24 h. Interestingly even prior to curing, new findings were pointed out, during coated tablets storage, related to the crystallisation and the upward migration of cetyl alcohol, coupled to the downward migration of sodium lauryl sulfate within the coating layer.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF