Synthèse de métabolites de la méthylènedioxymétamphétamine susceptibles d'être impliqués dans la neurotoxicité de l'ecstasy

La 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA, ecstasy) est une drogue chirale qui induit des effets toxiques durables au niveau des neurones sérotoninergiques. Comme l administration centrale de MDMA ne reproduit pas la neurotoxicité sérotoninergique, des métabolites systémiques jouent probablement un rôle dans le développement de la neurotoxicité. Dans la première partie de la thèse, une nouvelle synthèse de la 2,4,5-trihydroxyméthamphétamine (THMA), et de son conjugué 6-N-acétylcystéinyl-2,4,5-trihydroxyméthamphétamine (6-NAC-THMA), deux métabolites issus de l hydroxylation du noyau aromatique de MDMA, a été réalisée avec de bons rendements. Dans la seconde partie, la neurotoxicité de THMA, ainsi que celle de 6-NAC-THMA, a été évaluée : les résultats indiquent que ces deux métabolites ne peuvent être tenus pour responsables de la neurotoxicité de MDMA sans exclure que des espèces indoliques ou d autres métabolites puissent être impliqués. Comme la chiralité des métabolites n a jamais été prise en compte jusqu ici dans les études réalisées in vivo, dans la troisième partie partie de la thèse, la première synthèse totale de l énantiomère (S)-3,4-dihydroxyméthamphétamine [S-(+)-HHMA], métabolite de phase I issu de la déméthylénation de MDMA, a été réalisée en six étapes (rendement global 45%, ee 99%), à partir de la L-N-BOC-alanine (ee 99%) choisie comme source de chiralité. Enfin, la synthèse des conjugués optiquement actifs dérivés de HHMA à partir de S-(+)-HHMA comme précurseur, ou de R-(-)-HHMA antérieurement préparé au laboratoire, a été réalisée en utilisant l oxydation électrochimique comme mime de l oxydation enzymatique par les CYP 4503,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA, ecstasy) is a chiral drug of abuse that produces lasting effects on brain serotonin (5-HT) neurons. As central administration of MDMA fails to produce 5-HT neurotoxicity, systemic metabolites probably play a role in the development of neurotoxicity. In the first part of the thesis, novel high-yield syntheses of 2,4,5-trihydroxymethamphetamine (THMA) and its N-acetyl-cysteinyl (NAC) conjugate (6-NAC-THMA), two metabolites arising from MDMA ring hydroxylation biotransformation step are reported. In the second part, the neurotoxicity profile of THMA and its 6-NAC-THMA conjugate is described: the results suggest that neither THMA nor 6-NAC-THMA is directly responsible for MDMA neurotoxicity but leave open the possibility that other forms of THMA (oxidized cyclic forms) or other metabolites could be involved. Because the chirality of MDMA metabolites was not considered in previously reported in vivo studies, in the third part of the thesis, the first total synthesis of (S)-3,4-dihydroxymethamphetamine [S-(+)-HHMA], a phase I metabolite generated through O-demethylenation, is achieved through six steps, in 45% overall yield and 99% enantiomeric excess (ee), starting from L-N-BOC-alanine as the chiral source (99% ee). Finally, the synthesis of optically active catechol-thioether conjugates of HHMA starting from S-(+)-HHMA precursor, or from R-(-)-HHMA previously prepared in our laboratory alternatively, is reported using electrochemical oxidation as a mimic of CYP-450 enzymatic oxidationPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF