Application des nanocapsules lipidiques chargées en ferrociphénol dans le traitement du glioblastome

Ce travail a pour but d optimiser la chimiothérapie du glioblastome à l aide de nanocapsules lipidiques (LNC) chargées en ferrociphénol (FcdiOH), un composé organo-métallique anticancéreux innovant. Différentes voies d administration ont été envisagées : la voie locale par stéréotaxie (convection-enhanced delivery ou CED) (60 L de LNC, 0.36 mg de FcdiOH/rat), l injection intra-carotidienne et l injection intraveineuse (400 L de LNC, 2.4 mg de FcdiOH/rat). Sur le modèle 9L orthotopique, l efficacité antitumorale du principe actif s est avérée être proportionnelle à la dose injectée. Le traitement local par CED d une suspension iso-osmolaire de LNC-FcdiOH a augmenté significativement la survie des rats traités par rapport à celle du groupe témoin (médiane de 28.5 jours au lieu de 25 jours). Le recouvrement par de longues chaines de poly(éthylène glycol) (DSPE-mPEG2000) a permis aux LNC ainsi pégylées d améliorer leur temps de circulation sanguine avec l obtention d une demi-vie 4 fois plus longue et d une aire sous la courbe 1.65 fois plus étendue que celles des LNC classiques. Cela a entraîné l éradication de la tumeur 9L sous-cutanée après une seule injection intraveineuse de DSPE-mPEG2000-LNC-FcdiOH, montrant l efficacité du ciblage passif obtenu avec ces nanovecteurs. En parallèle, l injection intra-carotidienne représente une voie d administration prometteuse pour la délivrance de principes actifs dans le cerveau. En effet, le traitement intra-carotidien à l aide des LNC pégylées a permis d augmenter de 20% la survie des rats porteurs d un gliosarcome 9L intracérébral (médiane de 30 jours). Enfin, l incorporation de peptides NFL-TBS à la surface des LNC semble être une approche intéressante dans le cadre d un ciblage actif, des études préliminaires ayant mis en évidence un rat survivant jusqu à 44 jours.This thesis work aims at optimizing the chemotherapy of glioblastoma by lipid nanocapsules (LNC) loaded with an innovant organometallic anticancer drug, the ferrociphenol (FcdiOH). To this end, various routes of administration for drug delivery were investigated: convectionenhanced delivery (CED) (60 L LNC, 0.36mg of FcdiOH/rat), intra-carotid injection and intravenous injection (400 L LNC, 2.4mg of FcdiOH/rat). On 9L orthotopic model, antitumoural effect of FcdiOH exhibited a dose dependant effect. The local administration by CED of an iso-osmolar suspension of FcdiOH-LNC significantly increased the median survival time of treated rats as compared to untreated controls (28.5 days versus 25 days). The coating with longer chains of poly(ethylene glycol) (DSPE-mPEG2000) allowed improving the blood circulation time of such pegylated LNC with 4-fold longer half-life and 1.65-fold larger area under the curve than these of classic ones. This leaded to the eradication of subcutaneous tumour after a single intravenous injection of DSPE-mPEG2000-FcdiOH-LNC, showing the efficacy of passive targeting with these nanovectors. In addition, the intracarotid injection represents a promising route of administration for drug delivery to the brain. Interestingly, the intracarotid treatment with DSPE-mPEG2000-FcdiOH-LNC dramatically prolonged the survival time of intracranial 9L-tumour-bearing rats (median of 30 days). Finally, the incorporation of NFL-TBS peptide at the LNC surface seems to be an interesting approach through the active targeting, as preliminary studies evidenced one rat surviving until day 44.ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF